综述：GLP-1激动剂对肌肉骨骼健康及骨科治疗的影响

这篇综述深入探讨了胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）在肌肉骨骼系统中的多重作用机制，包括调节骨代谢（BMD）、改善骨骼肌组成（减少脂肪浸润）及抑制关节炎症（OA）。通过整合临床前与临床证据，文章揭示了GLP-1RAs在骨科实践中减轻肥胖/糖尿病相关并发症（如骨折风险、关节置换术预后）的潜力，同时指出需进一步研究其长期影响。

　　

GLP-1受体激动剂与肌肉骨骼健康

引言
全球肥胖和2型糖尿病（T2DM）的流行显著增加了骨科疾病的负担，包括围手术期感染、骨愈合延迟和肌肉功能受损。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）最初用于血糖控制，但其减重和抗炎作用为肌肉骨骼健康提供了新视角。

GLP-1受体激动剂
GLP-1RAs（如司美格鲁肽semaglutide、利拉鲁肽liraglutide）通过激活肠道L细胞分泌的GLP-1受体（GLP-1R），调节胰岛素/胰高血糖素分泌，延缓胃排空并增强饱腹感。GLP-1R广泛分布于骨、软骨和肌肉组织，提示其直接作用于肌肉骨骼系统。

骨结构与代谢
热量限制性减重通常伴随骨密度（BMD）下降，但GLP-1RAs可能通过双重机制抵消这一效应：

• 促骨形成：上调成骨细胞标志物（Runx2、ALP、Col1A1），抑制硬化蛋白（sclerostin）表达。
• 抑骨吸收：通过甲状腺C细胞增加降钙素分泌，降低核因子κB配体（RANKL）/骨保护素（OPG）比值。
  临床数据显示，GLP-1RAs治疗6个月可改善腰椎和股骨颈BMD，但非糖尿病人群中可能因机械负荷减少而出现皮质骨孔隙率增加。

骨骼肌结构与功能
尽管GLP-1RAs导致瘦体重减少（占减重比例的25-40%），但MRI研究显示其能降低肌肉脂肪浸润（如大腿肌肉脂肪减少2.87%），并促进Ⅰ型肌纤维形成，增强线粒体功能。动物模型中，GLP-1R激活可逆转肥胖相关的肌纤维萎缩，但长期超治疗剂量可能抑制肌生成分化。

软骨与关节炎症
GLP-1R存在于软骨细胞和滑膜组织中，其激动剂通过以下途径缓解骨关节炎（OA）进展：

• 抗炎：抑制TNF-α、IL-6、IL-1β及基质金属蛋白酶（MMP-3/13、ADAMTS4/5）。
• 抗氧化：减少活性氧（ROS）和内质网应激，保护软骨细胞凋亡。
  临床试验中，司美格鲁肽显著降低膝关节OA患者的疼痛评分，但利拉鲁肽未显示类似效果，可能与人群BMI差异有关。

骨科临床意义

• 骨折风险：Meta分析显示GLP-1RAs（尤其是利拉鲁肽）可降低52周以上治疗的骨折风险，但结果因药物类型和部位而异。
• 关节置换术：GLP-1RAs使用者术后假体周围感染（PJI）和再入院率降低，但可能增加心肌梗死（MI）和急性肾损伤（AKI）风险。
• 围手术期注意：GLP-1RAs延迟胃排空，需术前停药1-4周以避免误吸。

结论
GLP-1RAs通过代谢调控和直接组织作用改善肌肉骨骼健康，但其长期影响仍需更多高质量研究验证。结合运动干预可能优化骨和肌肉保护效果，为骨科个体化治疗提供新策略。