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【编辑推荐】为改善 1 型糖尿病（T1D）低血糖风险相关的 α 细胞损伤，研究人员利用人胰岛微组织（MTs）构建 T1D 样模型，探究肠促胰岛素受体激动剂作用。发现长期细胞因子暴露致 α 细胞功能损伤，而急性给予 [D-Ala2]-GIP± 利拉鲁肽或替尔泊肽可部分恢复低葡萄糖依赖的胰高血糖素分泌，为 T1D 治疗提供新方向。
糖尿病领域的 “隐形杀手”—— 低血糖，一直是 1 型糖尿病（T1D）患者的噩梦。当血糖骤降时，健康人的胰腺 α 细胞会迅速分泌胰高血糖素，启动升糖保护机制，但 T1D 患者的 α 细胞却仿佛 “失灵” 了，这种缺陷导致患者反复陷入低血糖危机，严重威胁生命质量。究竟是什么让 α 细胞功能失调？能否找到激活它们的 “重启键”？带着这些关键问题，来自丹麦哥本哈根大学诺和诺德基金会基础代谢研究中心等机构的研究团队，在《Diabetologia》发表了一项突破性研究，为破解 T1D α 细胞困局打开了新视野。
研究团队采用标准化的人胰岛微组织（MTs）模型 —— 这种由人类胰岛细胞重聚形成的三维结构，具有高度均一的细胞组成，能有效模拟体内胰岛功能。他们通过向 MTs 暴露促炎细胞因子（IL-1β、IFN-γ 和 TNF-α），成功构建了类似 T1D 的 α 细胞损伤模型。实验中，研究人员运用葡萄糖依赖性分泌测定、ATP 含量检测、 caspase-3/7 活性分析、免疫荧光染色等技术，并引入肠促胰岛素受体激动剂干预，系统评估 α 细胞功能变化。
短期与长期细胞因子暴露对 α 细胞的双向影响
短期（1 天）细胞因子处理意外地升高了 MTs 在低（2.8 mmol/L）和高（16.7 mmol/L）葡萄糖条件下的胰高血糖素分泌，呈现异常活跃状态。然而，当暴露延长至 6 天，情况急转直下：低葡萄糖刺激的胰高血糖素分泌呈剂量依赖性抑制，胰岛素和生长抑素分泌减少，ATP 含量下降，细胞凋亡标志物 caspase-3/7 活性升高，α 细胞转录因子 ARX 和 β 细胞标志物 NKX6.1 表达降低。这一系列变化模拟了 T1D 患者 α 细胞对低血糖反应钝化的核心特征，证实长期炎症微环境是 α 细胞功能衰退的重要推手。
α 细胞的 “韧性”：对精氨酸刺激的残留反应
尽管长期细胞因子暴露严重削弱了 α 细胞的葡萄糖敏感性，但研究发现，α 细胞对非葡萄糖刺激物 ——L - 精氨酸的反应能力部分保留。在较低剂量细胞因子处理的 MTs 中，L - 精氨酸仍能显著诱导胰高血糖素分泌，甚至超过未处理对照组的基线水平。这提示 α 细胞的分泌 machinery 并未完全瘫痪，其对特定刺激的反应性可能成为干预靶点。
肠促胰岛素激动剂的 “逆转魔法”：时机决定效果
研究重点探讨了肠促胰岛素系统的治疗潜力。令人失望的是，在长期细胞因子暴露期间持续给予 GIP 类似物 [D-Ala2]-GIP、GLP-1 受体激动剂利拉鲁肽或两者联合，均无法阻止 α 细胞损伤，细胞凋亡和炎症因子分泌未得到改善。但当在细胞因子处理后急性给予这些激动剂时，奇迹出现了：[D-Ala2]-GIP 单药或与利拉鲁肽联合，可使低葡萄糖诱导的胰高血糖素分泌恢复 119%-140%，双受体激动剂替尔泊肽（tirzepatide）也展现出类似效果，且其作用主要依赖 GIP 受体激动活性，GLP-1 受体激动剂未显示拮抗作用。
机制解析与临床转化启示
进一步研究发现，急性激动剂处理的疗效与慢性暴露时的受体脱敏有关 —— 持续激活 GIP 受体可能导致受体失敏，而短期刺激则能有效触发 cAMP 信号通路，恢复 α 细胞的分泌功能。此外，替尔泊肽作为一种 “不平衡” 的双受体激动剂（对 GIP 受体亲和力更高），在模型中表现出与 [D-Ala2]-GIP 联合利拉鲁肽相当的效果，提示其在 T1D 中可能具有独特优势。
这项研究首次在人源胰岛模型中证实，急性肠促胰岛素受体激动可逆转炎症诱导的 α 细胞功能损伤，为 T1D 低血糖防治提供了双重启示：一方面，靶向 GIP/GLP-1 受体的急性干预策略可能成为新的治疗方向；另一方面，替尔泊肽等新型双激动剂值得进一步临床验证。尽管目前模型尚未完全模拟体内免疫微环境，但标准化的人胰岛 MTs 为药物筛选提供了可靠的转化平台，有望加速从 bench 到 bedside 的进程，让 T1D 患者早日告别 “低血糖恐惧”。
