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本综述聚焦日本 2 型糖尿病治疗，探讨基于肠促胰岛素疗法的应用。DPP-4 抑制剂（如西格列汀）是老年非肥胖患者基石，GLP-1 受体激动剂（GLP-1 RAs，如司美格鲁肽）适用于年轻肥胖患者，2023 年引入的 Tirzepatide（GIP/GLP-1 受体激动剂）效果显著，同时需关注副作用及个体化治疗。
日本 2 型糖尿病管理因肠促胰岛素疗法的出现而显著发展，尤其是二肽基肽酶 - 4（DPP-4）抑制剂和胰高血糖素样肽 - 1（GLP-1）受体激动剂。在日本，超过 70% 的糖尿病患者年龄在 65 岁或以上，常表现为非肥胖表型伴胰岛素分泌受损，DPP-4 抑制剂因其能增强胰岛素分泌且不增加低血糖风险，仍是基础治疗。而在年轻肥胖成人中，GLP-1 受体激动剂通过改善血糖、促进体重减轻并提供心血管和肾脏保护，发挥关键作用。2023 年，葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）/GLP-1 受体激动剂 Tirzepatide 的引入是一个重大突破，其激活两种受体，在临床试验和日本真实世界中均显示出卓越的降糖和减重效果。
然而，肠促胰岛素疗法常伴有胃肠道副作用，且对胰腺和胆道疾病的潜在影响以及老年患者的衰弱和肌肉减少症仍存在担忧。此外，开始肠促胰岛素治疗后不适当停用胰岛素导致了严重后果，强调了除试验数据外需谨慎临床决策的必要性。新兴的肠促胰岛素相关疗法正在针对肥胖和包括 2 型糖尿病在内的代谢紊乱进行研究。尽管这些药物有望增强代谢、体重和心肾益处，但其长期安全性和适用性需要进一步研究。为优化治疗策略，遵循循证指南至关重要，如日本糖尿病协会的《肠促胰岛素相关药物安全使用建议（第二版）》。
DPP-4 抑制剂有多种类型，在给药频率、代谢和排泄途径上有所不同，可根据 2 型糖尿病患者的肾功能、肝功能和生活方式进行个体化选择。这些药物通过防止 DPP-4 降解来提高生物活性 GIP 和 GLP-1 的水平，从而刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌并改善血糖控制。日本和东亚国家的 2 型糖尿病常以非肥胖和胰岛素分泌受损为特征，这与高加索人群中常见的肥胖驱动的胰岛素抵抗形成对比，因此，DPP-4 抑制剂和 GLP-1 受体激动剂在东亚人群中显示出更强的降糖效果。值得注意的是，GLP-1 受体的一种遗传变异在东亚人中更为普遍，可能增强了受体对 GLP-1 的敏感性，这可能是这些疗法降糖效果优越的原因之一。此外，饮食模式可能影响治疗效果，摄入富含饱和脂肪饮食的个体在开始 DPP-4 抑制剂治疗后，血糖反应减弱且体重增加，这可能归因于内源性 GIP 介导的脂肪组织能量储存增强，而 DPP-4 抑制会上调内源性 GIP 的活性，这一发现也可能解释了 DPP-4 抑制剂在饱和脂肪摄入量通常低于西方国家的东亚人群中降糖效果更佳的原因。
DPP-4 抑制剂单药治疗时低血糖风险低，可安全地用于日本老年 2 型糖尿病患者。然而，其与磺酰脲类（SU）联合使用会增加严重低血糖的风险，因此需要仔细调整剂量，尤其是在老年患者和肾功能受损者中。开始 DPP-4 抑制剂治疗时，通常建议减少 SU 的剂量，如果 SU 剂量已经很低，可能不需要立即调整，应在进一步调整前重新评估血糖控制情况。研究调查了某些 SU 与肠促胰岛素信号的关键介质 EPAC2 之间的相互作用，表明格列美脲和格列本脲与 DPP-4 抑制剂联合使用时可协同增强胰岛素分泌，与格列齐特相比，这种协同作用与严重低血糖的发生率更高相关，这一趋势在开始西格列汀治疗后发生严重低血糖的日本患者中使用这些药物的分布中可见一斑。
基于全球研究和上市后监测数据，人们对急性胰腺炎风险增加的担忧日益增加，但包括对全国索赔数据库分析在内的大规模日本研究尚未证明 DPP-4 抑制剂与急性胰腺炎之间存在因果关系，这可能是由于遗传易感性、饮食习惯和基线胰腺脂肪堆积较低的差异所致。全球研究中 DPP-4 抑制剂与胰腺癌的关联尚无定论，日本人群中也存在不确定性，因为大型日本队列研究尚未显示 DPP-4 抑制剂使用与胰腺癌风险有统计学意义的增加。鉴于其广泛使用和总体安全性，DPP-4 抑制剂仍是许多日本 2 型糖尿病患者的一线或二线治疗药物，但在特定高危人群中需谨慎监测。尽管随机对照试验的荟萃分析表明全球范围内 DPP-4 抑制剂可能增加胆道疾病风险，但日本人群的绝对风险尚不清楚，然而，临床医生应在高危个体（尤其是已有胆囊疾病者）中保持警惕，需要进一步的日本特定队列研究来阐明这种关联的临床意义。
新出现的证据表明，使用 DPP-4 抑制剂可能与大疱性类天疱疮（一种以水肿性红斑和紧张性水疱为特征的自身免疫性水疱病）的风险增加相关，男性、老年人、HLA–DQB1*03:01 等位基因携带者以及使用选择性较低的 DPP-4 抑制剂的人群风险更高。在疑似病例中，建议进行皮肤科咨询并停用 DPP-4 抑制剂。接受 DPP-4 抑制剂治疗的个体中也有缓解性血清阴性对称性滑膜炎伴凹陷性水肿综合征的报道，表现为手足背部对称性滑膜炎伴水肿，尽管直接因果关系尚未证实，但仍需密切监测。
大多数现有的 GLP-1 受体激动剂是基于肽的药物，可抵抗 DPP-4 降解，大多数制成注射剂。与 DPP-4 抑制剂一样，它们改善胰岛素分泌功能并发挥降糖作用，在包括日本人在内的东亚人群中显示出特别强的疗效。除了降糖特性外，GLP-1 受体激动剂因其抑制食欲的作用，已成为 2 型糖尿病和肥胖患者的重要治疗选择。此外，大规模临床试验一致报告了它们在心血管疾病和糖尿病肾病中的益处。鉴于这些优势，日本糖尿病协会 2023 年发布的 2 型糖尿病治疗指南建议，对于患有心血管疾病或慢性肾脏疾病的患者使用 GLP-1 受体激动剂，以期待额外的益处。GLP-1 受体激动剂根据其结构和作用持续时间进行分类，短效制剂（如艾塞那肽和利西拉肽）主要通过延迟胃排空来改善餐后血糖升高，长效制剂（如利拉鲁肽、度拉糖肽和司美格鲁肽）主要通过增强胰岛素分泌和抑制胰高血糖素释放来维持血糖水平。荟萃分析表明，长效 GLP-1 受体激动剂比短效制剂具有更强的降糖和减重效果，此外，每周一次的制剂近年来因其便利性和提高的依从性而被广泛采用。
长效 GLP-1 受体激动剂的降糖效果与剩余的胰腺 β 细胞功能和质量密切相关，多个研究小组已广泛报道了这种关系，在利用 β 细胞成像的临床前研究中进一步验证了这种相关性，为其重要性提供了直接证据。鉴于这种依赖性，建议早期启动治疗以最大限度地提高疗效。分析表明，开始 GLP-1 受体激动剂治疗后一年达到 HbA1c 水平 < 7.0% 所需的 C 肽指数（CPI）在与胰岛素治疗联合使用时更低，然而，当 CPI 低于某个阈值时，实现血糖目标变得具有挑战性，需要强化胰岛素治疗。值得注意的是，利拉鲁肽在日本首次上市后，有胰岛素依赖型患者在改用利拉鲁肽后停用胰岛素治疗，导致糖尿病酮症酸中毒（DKA）和死亡的病例报告。因此，在肾功能不全的个体中，由于难以准确评估内源性胰岛素分泌，建议进行胰高血糖素刺激试验，尽管胰高血糖素刺激试验是评估剩余胰腺 β 细胞功能的有效方法，但在接受 DPP-4 抑制剂治疗的个体中可能会低估功能，需要谨慎解释。
鉴于 GLP-1 受体激动剂的降糖效果依赖于 β 细胞功能，在严重 β 细胞功能障碍的情况下，需要与基础胰岛素联合治疗，因此，已开发出德谷胰岛素 / 利拉鲁肽和甘精胰岛素 / 利西拉肽的固定比例复方制剂作为每日一次注射制剂，它们的有效性和安全性也在真实世界临床环境中得到了证实。此外，一种每周一次的 icodec 胰岛素 / 司美格鲁肽复方制剂目前正在包括日本在内的全球范围内开发。尽管固定比例复方制剂维持恒定的 GLP-1 受体激动剂与基础胰岛素比例，但个体化滴定仍然是一个挑战，可能导致任一成分过量或不足，然而，研究表明，从强化胰岛素治疗转向联合治疗可显著改善与治疗相关的生活质量。
GLP-1 受体激动剂通过作用于下丘脑弓状核和脑干孤束核等参与食欲调节的关键脑区的 GLP-1 受体来促进体重减轻，高分子量的 GLP-1 受体激动剂（如度拉糖肽和阿比鲁肽（日本未批准））可能由于脑渗透性有限而发挥减重作用，相比之下，低分子量制剂更适合年轻的 2 型糖尿病和肥胖患者，以最大限度地减轻体重，而在老年 2 型糖尿病患者中，通常选择高分子量制剂以降低衰弱和肌肉减少症的风险。此外，从事压力诱导情绪性进食的个体可能血糖控制改善，但体重减轻有限，分析支持这些发现，表明心理咨询等心理干预可能会改善此类病例的治疗结果。
GLP-1 受体激动剂已被证明通过多种机制提供心血管和肾脏保护，包括抑制慢性炎症、改善脂质代谢、降低血压和使血管内皮功能正常化。自 2008 年以来，美国食品和药物管理局已要求对新的糖尿病药物进行心血管结局试验。最近的一项荟萃分析表明，GLP-1 受体激动剂可显著降低 14% 的主要不良心血管事件、14% 的心血管死亡和 13% 的心力衰竭住院率。除了心血管益处外，GLP-1 受体激动剂还具有肾脏保护作用，复合肾脏结局减少 19%，终末期肾病减少 16%，肾功能下降减少 21%。重要的是，这些益处独立于降糖作用，使其成为糖尿病管理中的 “额外益处”。不幸的是，这些额外益处在日本 2 型糖尿病患者中尚未得到一致证实，强调需要进一步研究。
关于 GLP-1 受体激动剂的不良事件，目前证据不表明其增加胰腺癌或急性胰腺炎的风险，与 DPP-4 抑制剂不同。然而，鉴于 2 型糖尿病患者急性胰腺炎和胰腺癌的发病率较高，临床医生在管理该人群的胰腺健康时应保持警惕。最近的研究表明，GLP-1 受体激动剂可能增加胆道疾病的风险，因此，尽管缺乏日本的证据，在给已有胆囊疾病的个体开这些药物时仍需谨慎，需要进一步的日本特定队列研究来阐明这种关联的临床意义。
最近的进展导致了口服 GLP-1 受体激动剂的开发，拓宽了它们的临床应用。口服司美格鲁肽由水杨酸钠配制以增强黏膜吸收，已在日本的真实世界临床环境中评估了其有效性和安全性，事实证明，只要全身药物浓度保持相当，口服和注射司美格鲁肽的疗效和安全性相当。然而，口服给药时，司美格鲁肽水平可能因个体差异而异，这可能是由于吸收差异和给药说明的依从性不同所致，因此，与口服司美格鲁肽相比，人们对更易于给药的口服 GLP-1 受体激动剂的需求日益增长。作为回应，几种有前途的低分子量、非肽类 GLP-1 受体激动剂目前正在开发中，其中，orforglipron 和 danuglipron 在全球 2 期试验中已证明可持续激活 GLP-1 受体，呈现出潜在的新治疗选择。
目前，Tirzepatide 是日本开发并批准用于临床的唯一 GIP/GLP-1 受体激动剂，其结构的 N 端区域类似于 GIP，而 C 端区域类似于 GLP-1 受体激动剂艾塞那肽，脂肪酸部分的添加允许与血液中的白蛋白结合，从而延长其半衰期，这种药代动力学特性使其能够每周一次皮下注射并具有持续疗效。在使用表达人 GIP 和 GLP-1 受体的细胞系进行的体外研究中，Tirzepatide 表现出与 GIP 相当的活性，而其对 GLP-1 受体的活性约为 GLP-1 的十分之一，然而，Tirzepatide 对 GLP-1 受体具有偏向激动剂特性，表明其可能在体内持续激活 GLP-1 受体。鉴于 GIP 介导的促胰岛素作用在慢性高血糖下会减弱，Tirzepatide 对 GLP-1 受体的偏向激动作用在其疗效中起关键作用，一旦慢性高血糖得到纠正，GIP 介导的胰岛素分泌就会恢复，从而使 Tirzepatide 通过 GIP 和 GLP-1 受体增强胰岛素分泌。
作为 3 期 SURPASS 计划的一部分，在日本进行的 SURPASS J-mono 试验和 SURPASS J-combo 试验证明了 Tirzepatide 在日本 2 型糖尿病和肥胖患者中的有效性和安全性，Tirzepatide 治疗 1 年后，超过一半的患者实现了正常血糖（HbAlc<5.7%），日本糖尿病协会在 2013 年的熊本宣言中设定了 HbAlc<6.0% 的目标，但使用传统治疗方法在不发生低血糖的情况下实现这一目标一直具有挑战性，Tirzepatide 的引入可能导致重新评估实现正常血糖对预防和减轻糖尿病并发症的临床意义。Tirzepatide 的非葡萄糖依赖性心血管益处目前正在 SURPASS–CVOT 试验中进行研究，这是一项正在进行的主要研究，评估其在心血管高危 2 型糖尿病患者中的心血管风险状况，比较 Tirzepatide 与标准治疗对主要不良心血管事件（包括心血管死亡、非致命性心肌梗死和非致命性中风）的影响。SURPASS-4 试验的事后分析表明，与甘精胰岛素相比，Tirzepatide 可减轻 eGFR 肌酐和 eGFR 胱抑素 - C 的下降，并显著降低尿白蛋白与肌酐比率，表明其在 2 型糖尿病患者中可能具有肾脏保护作用。此外，来自美国 TriNetX 合作网络的真实世界证据分析了 2022 年 6 月 1 日至 2023 年 6 月 30 日期间开始使用 Tirzepatide 或 GLP-1 受体激动剂的≥18 岁 2 型糖尿病患者的数据，表明 Tirzepatide 可降低 42% 的全因死亡率、20% 的主要不良心血管事件和 46% 的主要不良肾脏事件风险，需要进一步研究来验证这些发现在包括日本队列在内的东亚人群中的有效性。
Tirzepatide 最常见的不良事件是胃肠道症状，包括恶心和呕吐，与 GLP-1 受体激动剂观察到的相似。尽管体外研究表明，Tirzepatide 表现出的 GLP-1 受体激活低于天然 GLP-1，但由于其偏向激动作用和更高的给药方案（Tirzepatide：2.5–15 mg / 周 vs 日本的司美格鲁肽：0.5–1.0 mg / 周），假设其比司美格鲁肽更强烈地刺激 GLP-1 受体，尽管如此，胃肠道症状的发生率仍然相对较低，一种可能的解释是，Tirzepatide 激活孤束核和最后区的 GABA 能神经元上的 GIP 受体，这些神经元参与止吐机制，从而减少恶心和呕吐的发生。
一项荟萃分析报告称，Tirzepatide 组的胆结石形成和血清脂肪酶水平升高的发生率显著高于对照组，然而，胆囊炎和胰腺炎的发生率仍低于 1%，各组之间无显著差异。当 Tirzepatide 在没有胰岛素的情况下使用时，低血糖的发生率仍然很低，然而，当与胰岛素或 SU 联合使用时，发生率上升到约 10%，这凸显了关于低血糖预防和管理的适当教育的必要性。在非肥胖个体中，过度减肥可能会增加营养不良和老年综合征的风险，鉴于这些担忧，日本糖尿病协会发布了《肠促胰岛素疗法安全使用建议（第二版）》，强调在确定 Tirzepatide 的适应症和继续治疗时，必须仔细考虑低血糖风险、剩余 β 细胞功能和质量以及胃肠道副作用。
除了用于 2 型糖尿病和最近用于肥胖的传统肠促胰岛素疗法外，新治疗药物的开发进展迅速，这些创新包括小分子 GLP-1 受体激动剂，以及针对 GIP、GLP-1 和胰高血糖素的双受体和三受体激动剂，值得注意的例子包括 Survodutide（一种 GLP-1 / 胰高血糖素受体激动剂）和 Retatrutide（一种 GLP-1/GIP/ 胰高血糖素受体激动剂）。除了这些肠促胰岛素受体激动剂外，GIP 受体拮抗剂也引起了极大的兴趣，因为有证据表明，内源性 GIP 在高脂肪饮食条件下会加剧肥胖和胰岛素抵抗，一种 GIP 受体中和抗体已在小鼠模型和非人类灵长类动物中证明可有效抑制饮食诱导的肥胖。此外，一种工程治疗药物 AMG-133 已被开发出来，它由一种 GIP 受体中和抗体与两个 GLP-1 受体激动剂肽分子共价连接而成，目前，AMG-133 正在 BMI≥25（超重）或≥30（肥胖）的成年人以及包括 2 型糖尿病在内的肥胖相关代谢紊乱患者中进行 2 期临床试验，鉴于其双重机制和有希望的临床前结果，AMG-133 有望成为肥胖和代谢性疾病管理的重大进展。
肠促胰岛素疗法已经彻底改变了日本和全球的糖尿病管理。在日本，65 岁及以上的糖尿病患者占 70% 以上，常见明显的非肥胖表型伴胰岛素分泌受损，对于
