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为探究人类分泌型卷曲蛋白（SFRP）家族成员作为 Wnt 信号通路拮抗剂的机制，研究人员开展其进化与结构研究。发现家族分两组，SFRP3/4 与海绵更接近，还揭示结构稳定性、结构域保守性等，为相关疾病研究提供依据。
已观察到人类分泌型卷曲蛋白家族的五个成员可作为 Wnt 信号通路的拮抗剂。这些糖蛋白具有两个功能结构域：半胱氨酸富集结构域（CRD）和 netrin 相关结构域（NTR），其中 CRD 结构域中存在完全保守的二硫键。系统发育分析表明，该蛋白家族可分为两个亚组，即 SFRP1/SFRP2/SFRP5 与 SFRP3/SFRP4。研究发现，SFRP3/SFRP4 组与海绵Lubomirskia baicalensis的亲缘关系更近，这被认为是 SFRPs 的古老起源。模型评估显示，与非洲爪蟾的 Sizzled 晶体结构相比，预测的人类 SFRP 模型具有高质量的构象同源建模。分子动力学模拟表明，在 100 纳秒的模拟过程中，SFRP1 和 SFRP2 表现出最稳定的结构。人类 SFRPs 的多序列比对和保守性分析显示，SFRPs 的 CRD 结构域比 NTR 结构域更保守。对接结果表明，SFRP3 与 Wnt3 的结合亲和力最高，而 SFRP1 和 SFRP5 的结合亲和力最低。尽管 SFRP1/SFRP5 与 Wnt3 的亲和力较低，但其 NTR 结构域中较高的正电荷会导致其在分泌细胞附近的局部浓度增加，并增强拮抗活性。相比之下，SFRP3/SFRP4 由于其 NTR 结构域中的正电荷区域较少，且与细胞间基质的肝素结合较弱，可在远处细胞中发挥拮抗作用。
