肝癌是威胁全球健康的重大挑战，肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）作为其主要类型，2021 年已成为全球最常见恶性肿瘤之一，且患者死亡率极高。尽管临床与基础研究不断探索其发病机制与治疗手段，但由于 HCC 涉及复杂的分子与环境因素，精准诊断与预后评估仍存在瓶颈。长链非编码 RNA（Long Non-Coding RNA, lncRNA）曾被认为无功能，近年来逐渐揭示其在肿瘤细胞增殖、分化、代谢及癌症干细胞通路中发挥关键作用，例如 PDIA3P1、DUXAP10 等 lncRNA 已被证实与 HCC 的发生发展密切相关。然而，仍有大量 lncRNA 在 HCC 中的具体功能尚未明确，因此挖掘新型 lncRNA 作为预后标志物及构建生存预测模型具有重要科学意义与临床价值。

为解决这一问题，来自伊朗沙赫雷克德大学、伊斯法罕医科大学等机构的研究人员开展了相关研究。他们基于 The Cancer Genome Atlas（TCGA）、GSE135631 和 GSE214846 等数据库，分析 HCC 中 lncRNA 表达谱变化及其与患者预后的关联，旨在筛选具有潜在 oncogenic 或抑癌作用的 lncRNA，并构建可靠的生存预测模型。研究成果发表在《Discover Oncology》，为 HCC 的精准医疗提供了新的分子靶点与理论依据。

研究主要采用以下关键技术方法：首先，通过 TCGAbiolinks 等 R 包获取 HCC 患者的 RNA 测序数据及临床信息，经 edgeR、limma 等工具进行数据预处理与标准化，筛选差异表达 lncRNA；利用单因素和多因素 Cox 回归分析筛选与生存显著相关的 lncRNA，并构建风险评分模型；通过 Kaplan-Meier（K-M）曲线、受试者工作特征曲线（Receiver Operating Characteristic, ROC）评估模型预测效能；借助 Pearson 相关分析构建共表达网络，结合 EnrichR 和 MSigDB 进行通路富集分析；最后通过实时定量荧光 PCR（RT-qPCR）验证候选 lncRNA 在临床样本中的表达差异。研究使用的样本包括 TCGA 的 374 例肿瘤及 50 例正常组织，GSE135631 的 15 对 HCC 及癌旁组织，GSE214846 的 65 对样本，以及伊朗 Milad 医院 2019-2021 年的 20 对手术切除组织标本。

3.1 肝癌组织中 lncRNA 表达谱差异

基于 TCGA 数据，研究发现 HCC 组织中 33 种 lncRNA 表达上调，93 种下调。单因素 Cox 回归显示，516 种 lncRNA 高表达与不良预后相关，117 种低表达与良好预后相关。进一步筛选出 8 种高表达且预后差的 lncRNA（如 WASH8P、AKR1B10P1 等）和 14 种低表达且预后好的 lncRNA（如 NPM1P25），提示前者可能为癌基因，后者为抑癌基因。

3.2 基于 4 种 lncRNA 的生存预测模型构建

多因素 Cox 回归分析表明，AKR1B10P1、RP11-465B22.3、WASH8P 的过表达及 NPM1P25 的低表达可独立预测 HCC 患者生存。通过公式 Risk score=Σ(W_j×Exp_ij) 构建风险评分模型，K-M 曲线显示高风险组生存率显著低于低风险组（logRank<0.01），5 年 ROC 曲线的 AUC 为 0.76，校准曲线显示模型预测与实际生存高度吻合，表明该模型具有良好的预测效能。

3.3 WASH8P 作为诊断生物标志物的验证

RT-qPCR 验证显示，HCC 组织中 WASH8P 表达显著高于正常组织（P<0.01），ROC 曲线 AUC 达 0.9，提示其具有优异的诊断价值。GSE135631 和 GSE214846 数据集亦验证了 AKR1B10P1、RP11-465B22.3、WASH8P 的高表达及 NPM1P25 的低表达趋势。

3.4 共表达网络与通路分析

共表达网络显示，AKR1B10P1、RP11-465B22.3、WASH8P 相关基因富集于 mTOR 信号、糖酵解、血管生成、Wnt-β-catenin 等致癌通路，而 NPM1P25 相关基因涉及脂肪酸代谢、DNA 修复等代谢通路。这些通路与 HCC 的恶性进展密切相关，提示候选 lncRNA 可能通过调控上述通路参与肿瘤发生。

结论与讨论

本研究系统揭示了 HCC 中 lncRNA 表达谱的动态变化，鉴定出 AKR1B10P1、RP11-465B22.3、WASH8P 和 NPM1P25 作为独立预后标志物，其构建的风险评分模型可有效预测患者生存。WASH8P 的高表达及其诊断价值为 HCC 的早期识别提供了新工具。共表达网络分析表明，这些 lncRNA 通过调控代谢与信号传导核心通路影响肿瘤进程，为解析 HCC 分子机制提供了新视角。尽管研究基于生物信息学分析与部分临床验证，其结论仍需进一步体外功能实验与大样本前瞻性研究确认，但已为 HCC 的精准诊断、预后评估及治疗靶点开发奠定了重要基础。