SCEL通过调控TGF-β/Smad通路抑制口腔鳞癌进展的机制研究及治疗潜力

研究人员针对口腔鳞状细胞癌(OSCC)高侵袭性和早期淋巴结转移的临床难题，发现角质化包膜前体蛋白SCEL在OSCC中显著下调。通过体内外实验证实，SCEL通过抑制TGF-β/Smad信号通路阻碍EMT（上皮-间质转化）过程，降低VEGFC表达，从而抑制肿瘤增殖、迁移和淋巴结转移。该研究为OSCC提供了新的诊断标志物和治疗靶点，尤其揭示了miR-5696/SCEL调控轴的潜在治疗价值。

　　

口腔癌作为头颈部最常见的恶性肿瘤，其中90%为口腔鳞状细胞癌(OSCC)，具有侵袭性强、早期淋巴结转移的特点。尽管采用手术联合放化疗等综合治疗手段，患者5年生存率仍仅50%，且常伴随严重的面容损毁和生活质量下降。更棘手的是，OSCC淋巴结转移往往缺乏明显的临床和影像学特征，导致局部复发率高。现有治疗手段面临肿瘤细胞对顺铂(CDDP)耐药、缺乏有效早期诊断标志物等挑战，亟需探索新的分子机制和治疗靶点。

在这项发表于《Discover Oncology》的研究中，广西医科大学高发肿瘤防治教育部重点实验室的Danping Li、Limei Li（并列一作）及团队发现，角质化包膜前体蛋白SCEL（Sciellin）在结直肠癌等恶性肿瘤中已被报道具有抑癌作用，但其在OSCC中的功能机制尚不明确。研究人员通过TCGA数据库分析和临床样本验证，首次系统揭示了SCEL通过调控TGF-β/Smad信号通路抑制OSCC进展的多重机制，并发现miR-5696介导的SCEL表观沉默是促进肿瘤恶性的关键因素。

研究主要采用TCGA数据库生物信息学分析、qRT-PCR（实时定量PCR）、免疫组化(IHC)、Western blot（蛋白质印迹）、流式细胞术、裸鼠成瘤实验等技术。临床样本包括76例石蜡包埋OSCC组织及配对癌旁组织、40例新鲜手术标本，细胞实验采用CAL27和SAS舌鳞癌细胞系及正常口腔上皮细胞系HOEC。

SCEL在OSCC中显著下调
TCGA数据分析显示343例OSCC组织中SCEL mRNA水平显著低于32例正常口腔黏膜。qRT-PCR和IHC证实SCEL在OSCC细胞系及患者组织中mRNA和蛋白水平均明显降低，IHC评分(H-score)中位数从癌旁的190降至癌组织的105。

SCEL低表达与肿瘤分化及转移相关
SCEL与分化标志物P63呈现互补表达模式：在分化良好的OSCC中SCEL高表达而P63低表达，低分化肿瘤则相反。值得注意的是，SCEL在淋巴结转移灶中的表达（H-score中位数50）显著低于原发灶（85），且与淋巴管生成标记物VEGFC（血管内皮生长因子C）呈负相关，ROC曲线显示SCEL蛋白的AUC值达0.8940，具有良好诊断价值。

SCEL抑制肿瘤增殖的分子机制
过表达SCEL使OSCC细胞增殖率下降47-55%，裸鼠移植瘤重量显著减轻。机制上，SCEL通过：1) 诱导细胞凋亡（凋亡率增加12-19%），激活线粒体途径凋亡蛋白BAX和cleaved Caspase-9；2) 阻滞细胞周期于S/G2期，上调CDK1/2、Cyclin A2/B1；3) 提升ROS（活性氧）水平达13-32倍，引发氧化应激。

SCEL抑制迁移侵袭及淋巴结转移
伤口愈合和Transwell实验显示SCEL使OSCC细胞迁移率降低30-48%，侵袭能力下降47-62%。Western blot证实SCEL上调E-cadherin等上皮标志物，下调N-cadherin等间质标志物，并通过抑制TGF-β1/SMAD2/3/4信号通路阻断EMT过程。此外，SCEL可拮抗TGF-β1诱导的VEGFC表达，降低淋巴管内皮受体LYVE1水平，从而抑制淋巴管生成。

SCEL增强化疗敏感性及表观调控机制
SCEL过表达使OSCC细胞对顺铂(CDDP)的敏感性显著提升，4μM CDDP处理下细胞存活率从79%降至20%。研究者通过生物信息学预测和双荧光素酶报告基因实验，证实miR-5696可直接靶向SCEL的3'UTR区域，其在OSCC中高表达与SCEL下调相关。转染miR-5696模拟物可促进肿瘤增殖和侵袭，而抑制剂则产生相反效果。

这项研究首次系统阐明SCEL作为OSCC抑癌基因的多重功能：既通过细胞周期阻滞和ROS诱导抑制增殖，又通过TGF-β/Smad通路抑制EMT和VEGFC介导的淋巴转移。临床关联分析表明SCEL表达水平与肿瘤分化程度和淋巴结转移显著相关，使其成为潜在的诊断标志物。更值得注意的是，靶向miR-5696/SCEL调控轴可能成为OSCC治疗的新策略，特别是针对化疗耐药和转移的难题。研究局限性在于未深入探讨SCEL表观沉默的其他机制如DNA甲基化，这为后续研究提供了方向。

该成果由Ping Li和Xiaoying Zhou通讯团队完成，获广西自然科学基金支持，其创新性在于将角质化包膜蛋白的生物学功能与肿瘤微环境调控相结合，为OSCC的精准诊疗提供了理论依据。未来研究可进一步开发SCEL激活剂或miR-5696抑制剂，推动转化医学应用。