综述：调控lncRNA NEAT1表达的转录途径及其在细胞应激反应、炎症和分化中的作用

这篇综述系统阐述了长链非编码RNA（lncRNA NEAT1）通过可变剪接产生的两种亚型（NEAT1_1/NEAT1_2）如何作为核旁斑（paraspeckles）的结构支架，参与DNA损伤反应（DDR）、炎症调控和细胞分化等关键生物学过程。文章重点解析了p53、HIF-2α、STAT3等转录因子（TFs）通过结合NEAT1启动子特定元件（如p53结合位点GAGCAAGCCTGGGCTTGCCA）动态调控其表达，并详细探讨了NEAT1_2通过相分离形成核旁斑的分子机制（涉及NONO/SFPQ等Category 1A蛋白和SWI/SNF染色质重塑复合物）。

　　

引言

长链非编码RNA（lncRNA NEAT1）作为进化保守的核富集转录本，通过两种亚型NEAT1_1（3.7 kb）和NEAT1_2（22.7 kb）调控基因表达。其中NEAT1_2是核旁斑的核心支架，通过结合RNA结合蛋白（RBPs）如NONO、SFPQ形成相分离的核凝聚体，参与转录调控、RNA编辑和染色质重塑。NEAT1的表达受表观遗传修饰（如组蛋白乙酰化）和转录后调控（如METTL3介导的m⁶A甲基化）等多层次调控。

细胞应激反应中的NEAT1转录调控

p53与DNA损伤应答
在复制应激或电离辐射（IR）刺激下，p53通过结合NEAT1启动子-1497至-1478位点的保守序列（GAGCAAGCCTGGGCTTGCCA）诱导NEAT1表达。NEAT1缺失会导致ATR信号通路缺陷，降低RAD51和BRCA1介导的同源重组（HR）修复效率。有趣的是，NEAT1通过m⁶A修饰招募CHD4至DNA断裂位点，促进53BP1依赖的损伤修复。

其他应激相关转录因子
线粒体应激时，ATF2通过结合NEAT1启动子-543至-536位点（TGACGTCA）激活其表达；缺氧条件下，HIF-2α通过缺氧响应元件（HREs）上调NEAT1，增强肿瘤细胞适应性；热休克因子HSF1则通过-445至-431位点（GGAATTTTCCAGATG）促进NEAT1转录，负反馈调节HSP70/90表达。

炎症中的NEAT1调控网络

TLR4/NF-κB通路激活后，p65亚基结合NEAT1启动子-1468至-1459位点（TGGGCTTGCC），驱动其表达。细胞质中的NEAT1通过稳定NLRP3炎症小体促进IL-1β成熟，而核内NEAT1则通过隔离SFPQ释放IL-8启动子。在HSV-1感染中，STAT3依赖的NEAT1上调（-657至-667位点，CTGCCAGGAAC）通过核旁斑捕获病毒基因组促进复制。

细胞分化中的NEAT1功能

ΔNp63通过HDAC1/2去乙酰化抑制基底角质形成细胞的NEAT1表达，而分化过程中ΔNp63下调导致NEAT1积累，激活表皮分化基因。在胚胎干细胞（ESCs）中，NEAT1_2通过隔离TDP-43抑制多能性因子SOX2表达，促进中胚层分化。骨骼发育中，NEAT1缺失导致SMURF1无法被核旁斑滞留，引发RUNX2蛋白降解和成骨缺陷。

结论

NEAT1作为转录因子的下游效应器，通过核旁斑依赖或独立的方式整合应激信号、炎症反应和分化程序。其表达失调与肿瘤（如乳腺癌BRCA1缺失模型）、神经退行性疾病（如TDP-43蛋白病）密切相关，靶向NEAT1/核旁斑轴可能为相关疾病提供新型干预策略。