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该综述聚焦 ELP1 杂合功能缺失（LOF）突变在 Sonic hedgehog（SHH）型髓母细胞瘤（MB）中的作用，发现其通过阻滞颗粒神经元前体（GNP）分化、引发 DNA 复制应激等促肿瘤。还证实 MDM2 抑制剂可激活 p53 信号延长模型小鼠存活，为该亚型治疗提供新方向。
研究背景与模型构建
SHH 型髓母细胞瘤占所有 MB 的 30% 左右，起源于小脑颗粒神经元前体（GNP）。ELP1 杂合 LOF 突变是儿童 SHH-3 型 MB 最常见的遗传易感事件，约占该亚型的 30%。研究通过构建 Elp1HET小鼠模型，发现其 GNPs 表现出分化停滞、DNA 复制应激、基因组不稳定及细胞周期加速等癌前特征，为 ELP1 突变促 SHH-MB 提供了体内模型。
分子机制与肿瘤特征
Elp1HETGNPs 中，DNA 复制应激相关通路（如 ATM、ATR、MRN 复合体）及同源重组（HR）修复通路显著激活，表现为 RPA32 和 γ-H2AX 焦点增加、姐妹染色单体交换（SCE）事件增多，提示基因组不稳定。同时，p53 信号通路受损，53BP1 表达降低，MDM2 上调，p21 下调，导致细胞周期检查点功能缺陷，无法有效清除受损细胞。
将 Elp1HETGNPs 与 Ptch1 失活结合构建的 SHH-MB 模型，再现了人类 SHH-3 型 MB 的分子特征，如 GAB1 表达、β-catenin 细胞质定位，且转录组显示 p53 信号和 DNA 修复通路下调，线粒体代谢通路上调。进一步在 p53 敲除背景下双敲除 Elp1 和 Ptch1，成功构建更接近患者特征的肿瘤模型，证实 ELP1 缺失与 p53 失活协同促进肿瘤发生。
治疗靶向与预临床验证
通过患者来源异种移植（PDX）模型筛选发现，ELP1 突变型 SHH-MB 对 FDA 批准的 MDM2 抑制剂 idasanutlin 高度敏感。体外实验显示，idasanutlin 可显著诱导 ELP1 突变 PDX 细胞凋亡，且与 XPO1 抑制剂 selinexor 联用具有协同效应。体内实验表明，idasanutlin 单药治疗显著延长 ELP1 突变 PDX 小鼠的生存期，而 p53 敲除会消除该效应，证实 p53 信号的恢复是其作用机制。
结论与意义
研究揭示了 ELP1 缺失通过阻滞 GNP 分化、引发复制应激和基因组不稳定，并依赖 p53 信号失活促进 SHH-3 型 MB 发生。MDM2 作为关键靶点，其抑制剂为 ELP1 相关 SHH-MB 提供了精准治疗策略，且患者来源模型为进一步研究提供了重要资源。
