IDH1通过调控c-MYC/DLAT通路赋予3组髓母细胞瘤铜死亡敏感性

来自Dang团队的研究揭示了3组髓母细胞瘤(MB)的致命弱点——野生型IDH1通过表观调控c-MYC上调DLAT表达，使肿瘤对铜离子载体elesclomol诱导的铜死亡(cuproptosis)敏感。该研究不仅阐明了IDH1/c-MYC/DLAT分子轴的作用机制，更为这类难治性儿童脑瘤提供了靶向铜死亡的新治疗策略。

　　

在恶性程度极高的3组髓母细胞瘤(MB)中，研究人员发现了一个令人振奋的代谢弱点。c-MYC驱动的致癌信号会上调二氢硫辛酰胺乙酰转移酶(DLAT)——丙酮酸脱氢酶复合体(PDC)的关键组分，而野生型异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)通过表观遗传机制维持着c-MYC的高表达。当抑制IDH1时，c-MYC及其下游靶点DLAT的表达水平显著降低。

更关键的是，DLAT作为铜死亡(cuproptosis)的核心调控因子，其高表达使得肿瘤细胞对铜离子载体elesclomol异常敏感。实验数据显示，elesclomol能有效穿透血脑屏障，在体外和体内模型中均展现出对3组MB的选择性杀伤作用。这些发现不仅揭示了IDH1/c-MYC/DLAT轴在肿瘤代谢重编程中的重要作用，更为临床难治性髓母细胞瘤提供了靶向铜死亡的新型治疗范式。