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本研究聚焦鼠肠道线虫（Heligmosomoides polygyrus bakeri，Hpb），其通过 HpARI 和 HpBARI 家族蛋白调控宿主 IL-33 通路免疫。发现疫苗可诱导阻断抗体，解除免疫抑制，激活 2 型免疫（如 ILC2、Th2），实现寄生虫排出，为抗蠕虫疫苗开发提供新方向。
研究背景与模型
肠道线虫感染全球超 10 亿人，畜禽感染也造成巨大经济损失，且面临耐药问题，有效疫苗匮乏。Hpb作为常用模型寄生虫，其分泌的 HpARI（作用于 IL-33）和 HpBARI（作用于 IL-33 受体 ST2）等免疫调节蛋白可调控宿主免疫。IL-33 是多效细胞因子，通过 ST2 和 IL1RAcP 组成的受体发挥作用，在抗蠕虫、过敏等多种免疫反应中起关键作用。
Hpb感染对 IL-33 通路的早期抑制
Hpb感染第一周可系统性抑制 IL-33 依赖的 ST2 检测，涉及腹腔、肠系膜淋巴结等多组织的肥大细胞和 ILC2s。此时用链格孢过敏原诱导的 IL-33 依赖反应（如 IL-5、IL-13 产生）也被抑制，提示感染早期 IL-33 通路免疫被显著压制，且该抑制随寄生虫进入肠腔而消失。
HpARI2 疫苗解除免疫抑制并抗虫
自然感染中，感染 7 天内未检测到抗 HpARI 抗体，14 天后才出现针对部分蛋白的反应。而 HpARI 疫苗可诱导高滴度抗体，且 HpARI2 疫苗效果最佳，能阻断 HpARI2 的 IL-33 抑制作用，显著增加肠系膜淋巴结 Th2 和 ILC2 反应，升高血清 IL-4、IL-5，减少粪便虫卵数，趋势性减少成虫负荷，表明其通过释放 2 型免疫实现抗虫。
HpBARI 组合疫苗逆转 ST2 抑制
自然感染早期同样缺乏抗 HpBARI 抗体。单独接种 HpBARI 或 HpBARI_Hom2 不能完全逆转 ST2 抑制，两者联合则可使腹腔肥大细胞和 ILC2s 的 ST2 检测恢复甚至超过未感染水平。联合疫苗还能增加肠系膜淋巴结 Th2 细胞比例和血清 IL-4、IL-5、IFN-γ，显示需两者协同才能完全解除 ST2 抑制，释放 2 型免疫。
多蛋白组合疫苗强效抗虫
HpBARI + HpBARI_Hom2 疫苗可减少虫卵数，趋势性减少成虫负荷。而 HpARI2 + HpBARI + HpBARI_Hom2 三联疫苗效果更优，几乎实现完全免疫。虽感染 14 天成虫数未减少，但成虫更小、产卵量降低，提示疫苗通过损伤和阻碍寄生虫发育，促进其在感染中后期排出。同时，该疫苗可增强肠系膜淋巴结和肠道的 2 型免疫，包括 ILC2 和 Th2 细胞反应，增加杯状细胞数量，诱导 ILC2 和 Th2 产生 IL-5、IL-13。
讨论与展望
研究证明，针对寄生虫免疫调节蛋白的疫苗可诱导阻断抗体，解除免疫抑制，促进抗虫免疫，为疫苗开发提供原理性证明。不同蛋白在体内作用存在差异，如 HpARI2 和 HpBARI 家族成员功能非冗余，联合使用效果更佳。尽管Hpb的免疫调节蛋白在人类寄生虫中无同源物，但其为探索免疫调节蛋白作为疫苗候选提供了模型。未来可进一步研究其他寄生虫的类似蛋白，推动抗蠕虫疫苗发展。
