编辑推荐：
为探究 SGLT2 抑制剂（SGLT2i）抗高血压机制，研究人员利用 Ang II 诱导的高血压小鼠模型及人主动脉平滑肌细胞（HASMCs），发现 SGLT2i 通过激活 FGF21/FGFR1 通路改善血压、血管损伤及氧化应激，为高血压治疗提供新方向。
高血压如同潜伏在人体的 “隐形杀手”，持续的血压升高会悄然引发血管内皮和平滑肌细胞的病理改变，伴随血管壁基质沉积，增加血栓、狭窄或动脉瘤风险，成为心血管疾病（CVD）和慢性肾病（CKD）的主要可控危险因素。尽管现有多种降压药物，但全球血压控制不佳的负担仍在上升，且高血压的病因和最优治疗策略仍存在认知空白，亟需探索新机制。
安徽医科大学第一附属医院的研究人员聚焦于钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂（SGLT2i），该类药物虽已显示心血管保护作用，但其降压机制尚未完全阐明。而成纤维细胞生长因子 21（FGF21）作为一种内分泌因子，与高血压相关，且其通过成纤维细胞生长因子受体 1（FGFR1）信号通路在代谢和心血管保护中发挥作用。研究团队假设 SGLT2i 可通过 FGF21 改善高血压及血管损伤，相关研究成果发表在《Inflammation》。
研究主要采用以下关键技术方法：构建血管紧张素 II（Ang II）诱导的高血压小鼠模型，包括野生型（WT）C57BL/6 小鼠和 FGF21 基因敲除（FGF21-/-）小鼠；利用尾套法监测血压，超声心动图评估心脏结构；通过 ELISA 检测血清 FGF21 水平，免疫荧光和 Western blot 检测血管中 FGFR1 等蛋白表达；进行 HE 和 Masson 染色观察血管病理变化，DHE 染色检测活性氧（ROS）水平；在 HASMCs 中利用 siRNA 敲低 FGF21，探究作用机制。
SGLT2i 诱导 FGF21/FGFR1 表达和激活
通过 Ang II 诱导的高血压小鼠模型发现，达格列净（Dapa）治疗后血清 FGF21 水平显著升高，胸主动脉中 FGFR1 表达增加。在 HASMCs 中，Ang II 刺激后 Dapa 进一步上调 FGF21 和 FGFR1 表达，表明 SGLT2i 可增强 FGF21/FGFR1 通路活性。
SGLT2i 通过 FGF21 改善高血压和心脏重塑
在 WT 小鼠中，Dapa 显著降低 Ang II 诱导的收缩压（SBP）升高，改善左心室肥厚和心脏结构重塑；而在 FGF21-/-小鼠中，Dapa 的降压和心脏保护作用消失，证实 FGF21 在 SGLT2i 抗高血压中的关键作用。
SGLT2i 通过 FGF21 改善血管壁增厚和纤维化
HE 和 Masson 染色显示，Dapa 在 WT 小鼠中可减轻 Ang II 诱导的血管壁增厚和纤维化，但在 FGF21-/-小鼠中无效，表明 SGLT2i 的血管保护作用依赖于 FGF21。
SGLT2i 通过 FGF21-Nrf2-SOD1 通路改善氧化应激
DHE 染色显示，Dapa 在 WT 小鼠中减少 Ang II 诱导的 ROS 沉积，而在 FGF21-/-小鼠中无此作用。在 HASMCs 中，敲低 FGF21 后，Dapa 对核因子 E2 相关因子 2（Nrf2）和超氧化物歧化酶 1（SOD1）的上调作用消失，揭示 FGF21 介导的抗氧化机制。
SGLT2i 通过 FGF21 抑制 TGF-β/p-SMAD2/3-COL1A1 通路减轻血管纤维化
在 HASMCs 中，Ang II 以时间和浓度依赖方式上调转化生长因子 β（TGF-β）和纤维化标志物，Dapa 则通过 FGF21 抑制 TGF-β、磷酸化 SMAD2/3（p-SMAD2/3）和 I 型胶原蛋白 α1 链（COL1A1）表达，阻断纤维化信号通路。
研究结论表明，SGLT2i 通过激活 FGF21/FGFR1 通路，调控 Nrf2-SOD1 抗氧化和 TGF-β/p-SMAD2/3-COL1A1 纤维化通路，从而改善 Ang II 诱导的高血压和血管损伤。该研究不仅揭示了 SGLT2i 降压和血管保护的新机制，为高血压治疗提供了 FGF21 作为潜在靶点的理论依据，还拓展了对 SGLT2i 心血管保护作用的认知，为临床应用提供了更深入的机制支持，有助于开发更具针对性的高血压治疗策略。
