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为探究高剂量维生素 C（VC）对结直肠癌（CRC）细胞线粒体生物发生的作用，研究人员以 HCT116 细胞为模型，发现 VC 通过激活 AMPK/PGC-1α 通路提升线粒体功能、抑制糖酵解，为靶向线粒体代谢治疗 CRC 提供新方向。
在癌症的众多特征中，线粒体功能障碍与肿瘤的发生发展密切相关。结直肠癌细胞（CRC）常表现出能量代谢异常，以糖酵解增强和氧化磷酸化减少为特征，即 “瓦博格效应（Warburg effect）”。尽管增强线粒体生物发生和功能被视为一种有前景的治疗策略，但高剂量维生素 C（VC）在调节线粒体生物发生和功能中的作用尚不清楚。为了填补这一研究空白，重庆医科大学附属第一医院的研究人员开展了相关研究，旨在评估 HCT116 结直肠癌细胞与 FHC 结直肠上皮细胞相比的线粒体功能状态变化，探讨高剂量 VC 对 HCT116 细胞线粒体生物发生和功能的影响及其潜在调控机制。该研究成果发表在《Journal of Cancer Research and Clinical Oncology》上。
研究人员主要采用了细胞培养、药物处理、透射电镜观察、实时定量聚合酶链反应（qRT-PCR）、蛋白质免疫印迹分析（Western blot）、线粒体 DNA（mtDNA）含量分析、耗氧率（OCR）和细胞外酸化率（ECAR）测定、ATP 含量检测、线粒体膜电位测定（JC-1）、线粒体通透性转换孔（mPTP）开放检测、MTS 法和细胞集落形成实验等技术方法。
结果部分
- HCT116 细胞线粒体功能和生物发生降低，损伤增加：与 FHC 细胞相比，HCT116 细胞的线粒体氧化磷酸化复合物 III（MT-CYB）和 IV（MTCO1）蛋白表达降低，线粒体生物发生关键调节因子 TFAM 的 mRNA 和蛋白水平显著降低，mtDNA 含量减少。透射电镜显示，HCT116 细胞线粒体体积更小、数量减少、损伤增加且自噬增多。
- 高剂量维生素 C 上调线粒体生物发生通路：不同浓度 VC（0、1、5、10 mM）处理 HCT116 细胞 1 小时后，PGC-1α 的 mRNA 和蛋白水平呈剂量依赖性增加。5 mM VC 显著提高 NRF2 和 TFAM 的蛋白及 mRNA 水平，增加 mtDNA 拷贝数，表明 VC 通过激活 PGC-1α-NRF2-TFAM 轴促进线粒体生物发生。
- 高剂量维生素 C 通过 AMPK 介导线粒体生物发生：VC 处理显著增加 AMPK 磷酸化以及 PGC-1α、NRF2、TFAM 的蛋白和 mRNA 表达，提升线粒体电子传递链复合物 III 和 IV 的蛋白水平。而 AMPK 特异性抑制剂 Compound C 可消除这些作用，证实 VC 通过激活 AMPK-PGC-1α 信号通路促进线粒体生物发生。
- 高剂量 VC 改善 HCT116 细胞线粒体功能：5 mM VC 处理显著提高 OCR，抑制 ECAR，降低细胞内 ATP 水平，表明代谢从糖酵解转向线粒体呼吸。JC-1 染色显示线粒体膜电位改善，mPTP 开放无显著差异。且 VC 对细胞活力和集落形成能力的抑制作用呈 AMPK 依赖性。
结论与讨论
本研究表明，高剂量 VC 通过激活 AMPK-PGC-1α-NRF2-TFAM 信号轴，改善结直肠癌细胞的线粒体功能障碍，促进线粒体生物发生，从而抑制肿瘤细胞增殖。这为维生素 C 作为一种有潜力的代谢调节剂用于结直肠癌治疗提供了实验依据。尽管研究存在仅使用单一细胞系、未深入探讨上游调控信号等局限性，但首次明确了 VC 在结直肠癌细胞线粒体代谢重编程中的作用及机制，为开发以线粒体为靶点的癌症治疗策略提供了新方向，有望推动维生素 C 在肿瘤辅助治疗中的临床应用研究。
