β-受体阻滞剂普萘洛尔在体外和体内模型中展现抗真菌性角膜炎（FK）的突破性疗效

《Antimicrobial Agents and Chemotherapy》：Propranolol is efficacious against Aspergillus and Fusarium corneal isolates in vitro and in a murine model of Aspergillus keratitis

（编辑推荐）本研究首次揭示β-肾上腺素能拮抗剂普萘洛尔（propranolol）对真菌性角膜炎（FK）病原体（Aspergillus/Fusarium）的广谱抑制作用，通过体外MIC实验（125-250 μg/mL）和小鼠模型（0.5-1%滴眼液）证实其显著降低角膜真菌负荷与炎症，为目前仅依赖那他霉素（natamycin）的FK治疗提供全新靶向策略。

　　

ABSTRACT
真菌性角膜炎（FK）是由丝状真菌引起的致盲性角膜感染。研究首次发现β-肾上腺素能拮抗剂普萘洛尔对临床分离的曲霉属（Aspergillus）和镰刀菌属（Fusarium）具有体外抑菌活性（MIC 125-250 μg/mL），并在小鼠曲霉性角膜炎模型中通过0.5-1%局部给药显著阻断疾病进展，提示β-阻滞剂或成FK治疗新选择。

CLINICAL TRIALS
本研究关联临床试验NCT00997035（MUTT试验）。

INTRODUCTION
FK治疗面临严峻挑战：尽管唑类等新型抗真菌药问世，那他霉素仍是FDA唯一批准的FK治疗药物。MUTT-I/II试验显示，全身性抗霉菌首选药伏立康唑（voriconazole）的局部单药疗效劣于那他霉素，且口服辅助治疗收益有限。67%移植角膜仍存在真菌残留，凸显开发新疗法的紧迫性。

关键发现

1. 体外活性验证

• 普萘洛尔（R/S-型及对应异构体）对6株A. fumigatus的MIC为125-250 μg/mL，抑制分生孢子萌发（表1）。
• XTT实验显示，16 μg/mL即可显著降低预成生物膜代谢活性（图1B），5分钟0.5%浓度即完全抑制代谢（图1C）。

1. 小鼠模型疗效

• 免疫抑制C57BL/6J小鼠通过Algerbrush建立A. fumigatus角膜炎模型，联合系统（2 mg/kg i.p.）与局部（0.5-1%）普萘洛尔治疗。
• 0.5-1%组角膜浑浊度、厚度（OCT测量）及72小时CFU与未感染组相当，而0.1%组与PBS组均现典型病理改变（图2）。

1. 广谱抗真菌特性

• 对18株临床分离镰刀菌（含MUTT研究印度分离株及美国株）的MIC更低（27-104 μg/mL），且R/S-型活性相当（表1）。

机制探讨

• 真菌缺乏β-肾上腺素受体同源物，提示作用机制独立于心血管效应。
• 可能通过抑制磷脂酸磷酸水解酶（如C. albicans的PLD1/M. oryzae的MoPah1）干扰脂代谢，该假说正在Aspergillus/Fusarium中验证。

临床转化潜力

• 历史研究证实1%普萘洛尔滴眼液用于青光眼安全，近期0.2%浓度用于早产儿视网膜病变试验（12），支持其 ocular surface 应用可行性。
• 后续需评估其对镰刀菌FK模型的疗效、与那他霉素的协同作用，及对角膜免疫微环境的影响。

ACKNOWLEDGMENTS
研究获NIH（R21 EY02877-01等）、囊性纤维化基金会及达特茅斯学院生物分子治疗核心支持。MUTT研究PI V.P.提供临床分离株及FK病理学指导。