新型中空纤维装置再现一级吸收药代动力学：利奈唑胺脑脊液药代动力学数据验证

本文开发并验证了一种新型中空纤维装置（HFIM），无需改变传统体外模型即可模拟含吸收相的单室药代动力学（PK）。通过将给药间隔拆分为连续输注的子间隔，结合新算法计算流速，成功再现利奈唑胺在脑脊液（CSF）和血浆中的临床 PK 参数（偏差＜20%）。该开源工具为优化抗生素给药方案提供了新方法。

　　

研究背景与目的

传统中空纤维感染模型（HFIM）多模拟静脉给药后的血浆药代动力学（PK），但感染部位（如脑脊液，CSF）因生理屏障存在，其 PK 特征常与血浆不同，尤其是存在缓慢的吸收相。现有模型难以准确再现这类带吸收相的单室 PK 曲线，且多数研究仅监测中央储液池浓度，忽视了细菌所在的毛细血管外空间（ECS）的真实药物浓度。本研究旨在开发一种无需额外隔室的 HFIM 实验装置及算法，以模拟一级吸收 PK 曲线，并验证其在再现利奈唑胺血浆和 CSF PK 中的应用。

材料与方法

模型构建与参数设置

基于利奈唑胺在 ICU 患者中的临床 PK 数据，利用双室模型模拟其在血浆和 CSF 中的浓度 - 时间曲线。对于血浆 PK，采用单室模型近似，计算消除速率常数（k_e）、最大浓度（C_max）等参数；对于 CSF PK，采用带一级吸收的单室模型，引入吸收速率常数（k_a），并通过经验调整参数使模型拟合更优。

实验装置与操作

在传统 HFIM 基础上添加可编程输液泵，中央储液池（300 mL）通过蠕动泵与透析 cartridge 的毛细血管内空间（ICS）相连，ECS 接种金黄色葡萄球菌。模拟血浆 PK 时，采用短时间（30 min）脉冲式输液；模拟 CSF PK 时，将每个给药间隔拆分为 12 个（或 8 个）子间隔，每个子间隔输注相同剂量但流速不同，通过自研算法计算各子间隔的时间和流速，以模拟一级吸收过程。

分析方法

通过液相色谱 - 串联质谱（LC-MS/MS）测定中央储液池和 ECS 中的药物浓度，利用三室模型（中央储液池 - ICS-ECS）拟合数据，评估扩散速率（Q_diffusion）和 PK 参数偏差。

结果

模型拟合与扩散特性

三室模型很好地拟合了血浆和 CSF 的 PK 数据。ECS 中的药物浓度达到 C_max的时间（T_max）较中央储液池延迟 0.25 小时（血浆模拟），但 CSF 模拟中无显著延迟。扩散速率 Q_diffusion估计为 0.387 L/h，ECS 与中央储液池的药物浓度 - 时间曲线下面积（AUC）一致，表明消除过程未受扩散延迟影响。

血浆 PK 再现

三种给药方案（600 mg q12 h、900 mg q12 h、900 mg q8 h）的血浆 PK 参数（如 C_max,1、C_max,ss、t_1/2）在 ECS 中的实测值与目标值偏差均＜10%，T_max偏差 0.25 小时，符合预期。

CSF PK 再现

通过子间隔连续输注算法，成功模拟了 CSF 的一级吸收过程。实测 C_max,1、C_max,ss等参数与目标值偏差＜20%，T_max,1偏差≤0.3 小时。尽管部分浓度略低于预期，但均在 20% 偏差范围内，验证了算法的有效性。

讨论与意义

本研究开发的 HFIM 新装置仅需添加可编程输液泵，即可模拟带吸收相的 PK 曲线，避免了传统方法添加额外隔室的复杂性。通过将吸收相拆解为多个子间隔输注，结合开源算法（集成于 HF-App 网络应用），实现了对感染部位 PK 的精准模拟。研究发现，ECS 与中央储液池的药物平衡存在延迟，提示在 PK/PD 研究中需直接监测 ECS 浓度，尤其对于易与纤维结合或受细菌降解的抗生素。该装置不仅适用于利奈唑胺，还可推广至口服给药的血浆 PK 模拟，为优化抗生素给药方案提供了高效、开放的工具。未来可进一步优化算法，纳入更多 PK 场景，提升 HFIM 的应用范围。