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Schnyder 角膜营养不良（SCD）因 UBIAD1 突变导致胆固醇异常沉积。研究通过化学遗传筛选发现，化疗药物 Apatinib 可激活突变型 UBIAD1，恢复其高尔基体定位，解除对 HMGCR 的 ERAD 抑制，减少胆固醇合成。该成果为 SCD 及胆固醇相关疾病提供新方向。
Schnyder 角膜营养不良（SCD）是一种罕见常染色体显性遗传病，特征为胆固醇异常沉积导致角膜混浊。研究发现，SCD 相关突变发生在编码含 UbiA 异戊烯基转移酶结构域蛋白 - 1（UBIAD1）的基因中。UBIAD1 利用牻牛儿基牻牛儿基焦磷酸（GGpp）合成维生素 K2亚型甲萘醌 - 4（MK-4）。除酶促作用外，UBIAD1 还是内质网（ER）定位的 3 - 羟基 - 3 - 甲基戊二酰辅酶 A 还原酶（HMGCR）的关键调节因子，HMGCR 是甲羟戊酸途径中的限速酶，该途径生成胆固醇和非甾醇类异戊烯化合物（如 GGpp 和 MK-4）。固醇与 UBIAD1 结合可抑制固醇加速的 HMGCR 内质网相关降解（ERAD），从而在胆固醇充足条件下维持非甾醇异戊烯化合物的合成。GGpp 可解离 HMGCR-UBIAD1 复合物，触发 HMGCR 的最大程度 ERAD 以及 UBIAD1 从 ER 到高尔基体的转运。然而，SCD 相关的 UBIAD1 抵抗 GGpp 诱导的解离，滞留在 ER 中。UBIAD1 的 ER 滞留导致 HMGCR ERAD 抑制，促进胆固醇合成和积累。本研究利用化学遗传筛选鉴定出可恢复 SCD 相关 UBIAD1（N102S）高尔基体定位并解除 HMGCR ERAD 抑制的分子。发现化疗药物酪氨酸激酶抑制剂 Apatinib 可促进 N102S 和野生型 UBIAD1 的 ER 到高尔基体转运。该效应需要 GGpp 参与，但与 Apatinib 的酪氨酸激酶抑制作用无关。Apatinib 介导的 UBIAD1 高尔基体转运增强了 HMGCR 的 ERAD。光亲和标记研究表明，Apatinib 直接结合 UBIAD1，提示该药物通过变构激活 GGpp 诱导的 UBIAD1 从 ER 到高尔基体的转运。
