人磷脂酰丝氨酸合酶 2 及其对 SREBP 通路调控的分子机制研究

同源蛋白 PSS1 与 PSS2 虽高度同源但在脂质调控中作用相反。为探究其机制，研究人员开展 PSS2 相关研究，发现 PSS2 缺陷通过升高内质网 PE 水平抑制 SREBP-1/-2 切割，解析其 3.3? 冷冻电镜结构揭示底物偏好分子基础，为脂质稳态调控提供新视角。

　　

同源蛋白因序列相似性可协同支持细胞生理功能。磷脂酰丝氨酸合酶 1 和 2（PSS1 和 PSS2）是催化磷脂酰丝氨酸（PS）合成的同源酶，二者底物偏好不同：PSS2 优先利用磷脂酰乙醇胺（PE），而 PSS1 可利用 PE 或磷脂酰胆碱。既往研究显示抑制 PSS1 可促进 SREBP-2 切割，而本研究发现，尽管同源，PSS2 对 SREBP-1 和 SREBP-2 的切割具有相反调控作用。研究解析了人 PSS2 的 3.3? 冷冻电镜（cryo-EM）结构，通过 PSS1 与 PSS2 催化腔的结构比较及分子动力学模拟，揭示了 PSS2 对 PE 底物偏好的分子细节。脂质组学分析表明，PSS2 缺陷导致内质网中 PE 积累，进而抑制小鼠固醇调节元件结合蛋白（SREBPs）的切割。本研究揭示了细胞内磷脂代谢的复杂网络，强调了同源蛋白在细胞活动中通过不同底物偏好实现的独特调控作用。