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本研究探索安罗替尼联合多西他赛用于含铂治疗失败的晚期 NSCLC 的最大耐受剂量（MTD）及疗效安全性。Ⅱ 期显示联合组较单药组无进展生存（PFS，5.39 vs 2.56 个月）和客观缓解率（ORR，26.32% vs 6.45%）显著提升，安全性可控，为临床提供新选择。
研究背景与目的
晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者在一线含铂化疗失败后预后较差，免疫检查点抑制剂（ICI）对 PD-L1 低表达或阴性患者疗效有限，抗血管生成药物联合化疗可能成为新选择。安罗替尼是一种新型小分子酪氨酸激酶抑制剂，可靶向 VEGFR1–4、PDGFRα/β 等。本 Ⅰ/Ⅱ 期研究旨在确定安罗替尼联合多西他赛的最大耐受剂量（MTD），并评估其在含铂治疗失败的晚期 NSCLC 患者中的疗效与安全性。
研究方法
- Ⅰ 期研究：采用单中心 3+3 剂量递减设计，初始剂量为安罗替尼 12 mg/d（第 1–14 天，21 天为 1 周期）联合多西他赛 60 mg/m2（第 1 天）。根据剂量限制性毒性（DLT）调整剂量，确定 MTD。
- Ⅱ 期研究：多中心、随机、对照 superiority 研究，患者按 2:1 随机分配至联合组（安罗替尼 10 mg/d + 多西他赛）或多西他赛单药组。主要终点为无进展生存（PFS），次要终点包括总生存（OS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）等。
研究结果
- MTD 确定：Ⅰ 期研究中，安罗替尼 12 mg 剂量组出现 DLT，调整至 10 mg 后未观察到 DLT，故 MTD 为 10 mg。
- 疗效分析：Ⅱ 期共纳入 88 例患者，联合组较单药组 PFS 显著延长（5.39 个月 vs 2.56 个月，HR=0.36，p=0.0002），ORR（26.32% vs 6.45%）和 DCR（84.21% vs 51.61%）均显著更高。亚组分析显示，无论组织学类型（鳞状细胞癌、腺癌等）或是否接受过免疫治疗，联合组 PFS 均有改善。OS 方面，联合组中位 OS 为 16.82 个月，单药组为 9.86 个月（HR=0.89，p=0.7114），可能受对照组交叉使用安罗替尼影响。
- 安全性：联合组常见治疗相关不良事件（TRAE）为中性粒细胞减少（46.03%）、白细胞减少（42.86%）、蛋白尿（19.05%）等，多为 1–2 级，安全性可控。
讨论与结论
安罗替尼联合多西他赛在含铂治疗失败的晚期 NSCLC 患者中显示出显著的 PFS 改善，且安全性可控。与其他抗血管生成药物（如雷莫芦单抗）或 ICI 单药相比，该联合方案在 PFS 和 ORR 上具有竞争力。对于免疫治疗失败的患者，联合方案亦显示出潜在获益。尽管 OS 差异未达统计学显著，可能与样本量及交叉治疗有关。本研究为晚期 NSCLC 患者提供了新的二线治疗选择，其疗效和安全性值得进一步在更大样本的 Ⅲ 期研究中验证。
