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费城儿童医院（CHOP）和宾夕法尼亚医学院的一个团队成功地使用定制的CRISPR基因编辑疗法治疗了一名被诊断患有罕见遗传病的儿童，这是一项历史性的医学突破。
费城儿童医院（CHOP）和宾夕法尼亚医学院的一个团队成功地使用定制的CRISPR基因编辑疗法治疗了一名被诊断患有罕见遗传病的儿童，这是一项历史性的医学突破。婴儿KJ出生时患有一种罕见的代谢性疾病，称为严重的氨甲酰磷酸合成酶1（CPS1）缺乏症。KJ在医院里度过了生命的头几个月，饮食非常严格，2025年2月，他在6到7个月大的时候接受了第一剂定制治疗。治疗是安全的，他现在生长良好，茁壮成长。
今天，一项由《新英格兰医学杂志》并在新奥尔良举行的美国基因与细胞治疗学会年会上发表。这一里程碑式的发现可能为基因编辑技术成功应用于治疗无药物治疗的罕见疾病患者提供了一条途径。
”多年来，研究人员和临床医生在基因编辑和合作方面取得的进展使这一刻成为可能，虽然KJ只是一名患者，但我们希望他是众多患者中第一个受益于可按比例调整以满足单个患者需求的方法学的人。"Rebecca Ahrens-Nicklas博士说。
基于CRISPR（簇状规则间隔短回文重复序列）的基因编辑可以精确纠正人类基因组中的致病变异。基因编辑工具极其复杂且微妙，到目前为止，研究人员已经建立了这些工具，以针对影响数万或数十万患者的更常见疾病，例如目前有美国食品和药物管理局批准的治疗方法的两种疾病，镰状细胞病和β地中海贫血。然而，由于存在如此多的致病变异体，相对而言，很少有疾病受益于“一刀切”的基因编辑方法。即使在这一领域取得进展的同时，许多患有罕见遗传病的患者——共同影响着全球数百万患者——也被抛在了后面。
协同工作
Ahrens-Nicklas和Kiran Musunuru博士，宾夕法尼亚州佩雷尔曼医学院转化研究的Barry J.Gertz教授，是该报告的共同通讯作者，于2023年开始合作研究为个体患者创建定制基因编辑疗法的可行性，基于多年来对罕见代谢紊乱的研究，以及基因编辑治疗患者的可行性。他们都是NIH资助的体细胞基因组编辑联盟的成员，该联盟支持协同基因组编辑研究。
Ahrens-Nicklas和Musunuru决定专注于尿素循环障碍。在体内蛋白质正常分解期间，氨是自然产生的。通常，我们的身体知道将氨转化为尿素，然后通过排尿排出尿素。然而，患有尿素循环障碍的儿童肝脏中缺乏将氨转化为尿素所需的酶。氨会积聚到有毒水平，从而导致器官损伤，尤其是大脑和肝脏。
经过多年对类似致病变异体的临床前研究，Ahrens-Nicklas和Musunuru将目标对准了KJ出生后不久发现的CPS1的特异变异体。在六个月内，他们的团队设计并制造了一种通过脂质纳米粒子传递到肝脏的基础编辑疗法，以纠正KJ的错误酶。2025年2月下旬，KJ首次接受了这种实验性治疗，自那时起，他于2025年3月和4月接受了后续剂量。在最新发布的新英格兰医学杂志在论文中，研究人员及其学术和行业合作者描述了定制的CRISPR基因编辑疗法，该疗法经过严格而快速的开发，可用于KJ。
截至2025年4月，KJ已经接受了三次剂量的治疗，没有严重的副作用。在治疗后的短时间内，他耐受了增加的饮食蛋白质，并且需要更少的氮清除剂药物。他还能够从某些典型的儿童疾病（如鼻病毒）中康复，而体内没有氨的积累。需要更长的随访时间来充分评估治疗的益处。
Ahrens-Nicklas说：“虽然KJ的余生都需要仔细监测，但我们的初步发现还是很有希望的。”。
“我们希望每一位患者都有潜力体验我们在第一位患者身上看到的相同结果，我们希望其他学术研究人员将对许多罕见疾病重复使用这种方法，让许多患者有机会过上健康的生活。我们几十年来听到的基因治疗的承诺正在实现，它将彻底改变我们对待医学的方式。”
KJ的未来
通常情况下，CPS1缺乏的患者，如KJ，会接受肝移植治疗。然而，对于接受肝移植的患者来说，他们需要身体稳定，年龄足够大，才能进行这样的重大手术。在此期间，氨含量增加会使患者面临持续终生神经损伤甚至死亡的风险。由于这些对终身健康的威胁，研究人员知道，寻找新的方法来治疗因年龄太小而无法接受肝移植的患者，将改变孩子患有这种疾病的家庭的生活。
“我们会为我们的孩子做任何事，所以有了KJ，我们想弄清楚我们将如何支持他，以及如何让他做到一个正常孩子应该做的所有事情，”他的母亲Nicole Muldoon说。“我们认为帮助我们的孩子是我们的责任，所以当医生向我们提出他们的想法时，我们信任他们，希望这不仅能帮助KJ，还能帮助其他处于我们地位的家庭。”
他的父亲Kyle Muldoon说：“自从KJ出生以来，我们一直处于这一困境之中，我们的整个世界都围绕着这个小家伙及其住院期间的生活。”。“我们很高兴终于能在家里团聚，这样KJ就能和他的兄弟姐妹在一起，我们终于可以深呼吸了。”
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