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有机反应可行性与环境因素稳健性预测颇具挑战。研究者融合高通量实验（HTE）和贝叶斯深度学习，针对酸胺偶联反应，构建超 1.1 万例反应的数据集，模型预测准确率达 89.48%，还可评估反应稳健性，为工业合成提供新框架。
在有机化学的广袤领域中，精准预测反应的可行性与稳健性犹如在迷雾中探寻灯塔，长期困扰着科研人员。对于药物研发而言，早期筛选若能快速排除不可行反应，将大幅缩短研发周期、降低成本。然而，现有方法依赖专家经验或理论计算，难以应对复杂化学空间的多样性与不确定性：文献数据缺乏阴性结果导致统计模型偏差，传统理论计算难以全面解析分子结构与反应结果的因果关系，而反应对环境因素（如湿度、氧气）的敏感性更使工业放大生产面临重重挑战。在此背景下，上海 ChemLex 等机构的研究团队开展了一项突破性研究，相关成果发表于《Nature Communications》，为解决上述难题提供了新的路径。
研究团队采用的核心技术包括自主开发的高通量实验（HTE）平台与贝叶斯神经网络（BNN）模型。通过 HTE 平台，团队在 156 小时内完成了 11,669 例酸胺偶联反应，覆盖 272 种酸、231 种胺等，构建了目前规模最大的单一反应类型 HTE 数据集。结合贝叶斯深度学习，实现了反应可行性预测与不确定性分析。
结果
1. 数据驱动的化学空间探索
研究通过 “多样性引导底物降采样” 策略，基于专利数据集 Pistachio，筛选出结构多样且具工业相关性的酸胺组合。利用 B?ttcher 复杂性指数与 t-SNE 可视化，验证了采样数据集与专利数据的结构相似性，同时通过引入基于亲核性、位阻效应等化学规则的阴性样本，解决了传统数据集中 “阳性偏倚” 问题，最终形成包含 8,095 种目标产物的高质量数据集。
2. 贝叶斯神经网络的预测性能
BNN 模型在随机拆分测试中实现了 89.48% 的可行性预测准确率与 0.86 的 F1 分数，优于蒙特卡洛 dropout（MCdropout）、深度核学习高斯过程（DKLGP）等方法。在更具挑战性的 “单底物未见”“双底物未见” 分层拆分测试中，模型仍保持 72.47%-80.84% 的准确率，展现出对未知化学空间的泛化能力。校准曲线与错误预测曲线表明，BNN+No-U-Turn 采样器（NUTS）能可靠量化预测不确定性，其预期校准误差（ECE）显著低于其他方法。
3. 不确定性分解与主动学习
通过将预测不确定性分解为认知不确定性（epistemic uncertainty，源于数据不足）与随机不确定性（aleatoric uncertainty，源于数据固有噪声），团队发现认知不确定性可引导主动学习策略：仅需 20% 的数据量即可达到随机采样的模型性能，显著提升数据利用效率。随机不确定性则与反应稳健性直接相关，高随机不确定性反应在重复实验中表现出低重现性，其组内相关系数（ICC）较对照组低 35%，印证了其对环境因素的敏感性。
4. 工业应用验证
分析文献中毫克级（发现阶段）与千克 / 吨级（工艺阶段）反应数据，发现工艺阶段反应的随机不确定性显著低于发现阶段，表明模型可有效识别适合工业放大的稳健反应。以药物硼替佐米（Bortezomib）的合成为例，工艺阶段反应的随机不确定性（0.209）低于发现阶段（0.264），进一步验证了模型在实际生产中的应用价值。
结论与讨论
本研究构建了 “HTE + 贝叶斯深度学习” 的标准化框架，首次实现了酸胺偶联反应可行性与稳健性的系统性预测。通过高通量实验填补数据空白、贝叶斯模型量化不确定性，为化学空间探索提供了高效工具。研究不仅突破了传统方法对专家经验的依赖，更通过不确定性分析指导实验设计与工艺优化，显著降低工业生产中的试错成本。未来，该框架有望扩展至更多反应类型，推动 “数据驱动型” 有机合成的发展，为药物研发与精细化工领域带来革命性变革。其核心价值在于将机器学习与实验科学深度融合，为复杂化学问题提供了兼具准确性与可解释性的解决方案，标志着人工智能在化学领域的应用迈向新高度。
