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为解决金属催化二氟卡宾转移反应因机理认知不足受限的问题，研究人员开展铜催化二氟卡宾经 1,1 - 迁移的偕二氟炔丙基化研究。利用炔丙酸钾、末端炔烃等耦合二氟卡宾，揭示迁移插入为关键步骤，为有机氟合成提供高效路径。
在药物研发领域，氟原子的引入常能显著提升分子的代谢稳定性、脂溶性和与靶点的结合亲和力，因此有机氟化合物的精准合成一直是化学与医学交叉领域的研究热点。然而，传统的氟烷基化方法多依赖氟代碳负离子、碳正离子或碳中心自由基等中间体，而最小的氟碳单元 —— 二氟卡宾（:CF?）虽能同时形成两根化学键，却因高反应活性导致可控性差，相关催化转移反应的发展长期受限。尤其是金属催化的二氟卡宾转移反应，由于学界对金属二氟卡宾中间体的反应机理理解不足，其应用始终未能突破瓶颈，这极大限制了复杂氟化物在药物合成中的高效构建。
为打破这一僵局，中国科学院上海有机化学研究所（State Key Laboratory of Fluorine and Nitrogen Chemistry and Advanced Materials, Shanghai Institute of Organic Chemistry, University of Chinese Academy of Sciences）的研究团队开展了铜催化二氟卡宾转移反应的研究。他们通过独特的 1,1 - 迁移路径，成功实现了偕二氟炔丙基化反应，为有机氟化合物的精准合成开辟了新方向。该研究成果发表在《Nature Communications》上，为氟化学领域的发展提供了重要的理论和方法支持。
研究人员采用的关键技术方法包括：通过 stoichiometric 反应验证二氟卡宾向碳 - 铜键的迁移插入过程，利用 1?F NMR 监测反应中间体和产物结构，借助配体筛选（如 1,10 - 邻菲罗啉 L4）优化催化体系以调控反应路径，并通过铜催化体系实现三组分（炔丙酸钾、二氟卡宾前体、烯丙基 / 炔丙基亲电试剂）的高效耦合。
结果
机理研究
通过制备炔基铜配合物 A1 与二氟卡宾前体（BrCF?CO?K）的反应，观察到三氟烯烃产物的生成，表明二氟卡宾迁移插入碳 - 铜键生成中间体 C1 的可行性。进一步通过炔基铜物种与烯丙基氯的三组分反应，证实了偕二氟炔丙基铜中间体与亲电试剂的耦合路径。而铜二氟卡宾配合物 G 与炔基亲核试剂的反应未能生成目标产物，排除了亲核加成路径的可能性，明确了 1,1 - 迁移插入为主要反应机理。
催化反应优化
以末端炔烃和烯丙基氯为模型底物，筛选出 CuCl/L4（1,10 - 邻菲罗啉）催化体系，在乙腈中 70℃下可实现高效转化。使用炔丙酸钾替代末端炔烃，无需额外碱即可通过脱羧释放炔基亲核试剂，显著提升反应效率，目标产物收率最高达 85%。缩短反应时间至 30 分钟甚至 10 分钟仍能保持高收率，凸显了该方法的快速性与实用性。
底物拓展
该反应对多种炔丙酸钾底物表现出广泛兼容性，芳基、烷基、杂环（如噻吩、二茂铁）取代的炔丙酸盐均能高效转化，且对酮基、酯基、氰基等敏感官能团耐受性良好。烯丙基氯的取代基类型（线性、支链、环状）及芳环上卤素（氟、氯、溴、碘）的位置均不影响反应效率。此外，拓展至炔丙基磺酸酯底物时，通过抑制铜 - 联烯基配合物的副反应，成功合成了偕二氟炔丙基联烯类化合物，进一步展现了方法的普适性。
应用与转化
克级规模合成验证了反应的可扩展性。产物可通过臭氧氧化、铑催化环化、银催化 [3+2] 环加成等反应，高效构建含二氟亚甲基（CF?）的吲哚、吡咯等杂环化合物，这些结构在药物化学中具有重要应用价值。例如，快速合成信息素衍生物和前列腺素 F?α（PGF?α）激动剂的关键中间体，证明了该方法在生物活性分子合成中的实用性。
结论与讨论
该研究首次实现了铜催化下二氟卡宾经 1,1 - 迁移插入碳 - 铜键的偕二氟炔丙基化反应，利用廉价易得的原料（如溴二氟乙酸钾）和温和条件，构建了多样化的偕二氟炔丙基结构。关键机理在于二氟卡宾与炔基铜物种的迁移插入形成活性中间体，进而与亲电试剂耦合释放铜催化剂。该方法突破了传统氟烷基化反应的局限，避免了复杂氟代试剂的制备和敏感有机金属试剂的使用，为药物研发中引入 CF?基团提供了高效工具。其在复杂氟化物合成和生物活性分子修饰中的应用，不仅拓展了铜催化氟化学的边界，也为开发新型金属二氟卡宾催化反应奠定了基础，对推动有机氟化学与药物科学的交叉发展具有重要意义。
