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本综述聚焦触发受体表达于髓系细胞 2（TREM2）在心血管疾病（CVDs）中的作用，探讨其结构、功能及信号通路，分析其在动脉粥样硬化、心肌梗死等疾病中对炎症、脂质代谢和组织修复的调控，还讨论了靶向治疗挑战与未来方向。
TREM2 的结构特征
TREM2 是属于免疫球蛋白超家族的 I 型跨膜受体，其分子结构包含细胞外 V 型免疫球蛋白结构域、短柄区（胞外域）、单个跨膜 α 螺旋和缺乏内在信号基序的胞质尾部。TREM2 的胞外域对配体结合至关重要，含有二硫键和 N - 连接糖基化位点。
TREM2 在心血管疾病中的作用
动脉粥样硬化
动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病，其特征是动脉内膜中富含脂质的巨噬细胞（泡沫细胞）的积累。这一过程由内化氧化低密度脂蛋白（oxLDL）的巨噬细胞驱动，导致斑块形成。单细胞分析显示，在动脉粥样硬化斑块中存在表达高水平 TREM2 的巨噬细胞亚群（TREM2hi巨噬细胞）。在早期阶段，TREM2hi巨噬细胞促进脂质摄取和斑块扩张；而在后期阶段，TREM2 通过增强胞葬作用和减少坏死核心形成来稳定斑块。
心肌梗死
在心肌梗死中，TREM2 调节巨噬细胞的多样性和胞葬作用，有助于心脏修复。胞葬作用是指吞噬细胞清除凋亡细胞的过程，对于组织修复和炎症消退至关重要。TREM2 通过激活细胞内信号通路，促进巨噬细胞对凋亡心肌细胞的吞噬，从而减轻炎症反应，促进心肌组织的修复。
高血压性心脏病
TREM2 在高血压性心脏病中也发挥着保护作用，其机制主要是通过减少炎症和促进组织修复。高血压会导致心脏组织的炎症反应和结构重塑，而 TREM2 可以抑制炎症因子的释放，减轻心肌细胞的损伤，同时促进心肌细胞的再生和修复，从而改善心脏功能。
心房颤动和心力衰竭
虽然文中对 TREM2 在心房颤动和心力衰竭中的具体作用机制描述相对较少，但提到 TREM2 作为关键免疫调节因子，在这些心血管疾病中也可能参与炎症和组织修复过程，其具体作用有待进一步研究。
TREM2 的治疗潜力与挑战
TREM2 的修复功能使其成为心血管疾病的潜在治疗靶点。目前，TREM2 靶向治疗在阿尔茨海默病等中枢神经系统疾病中已有一定进展，例如 AL002（Alector/AbbVie）是一种激动性抗 TREM2 单克隆抗体，已进入临床试验阶段。在 I 期研究中，AL002 表现出良好的耐受性，没有严重的不良事件，并且通过降低脑脊液中可溶性 TREM2（sTREM2）水平和增加脑脊液集落刺激因子 1 受体（CSF1R）表达，证明了其药效学靶点参与。
然而，将 TREM2 靶向治疗应用于心血管疾病面临着诸多挑战。首先，TREM2 的作用具有背景依赖性，其在不同疾病阶段（如动脉粥样硬化的早期和晚期）以及不同类型的心血管疾病中可能发挥不同的作用。其次，TREM2 与其他免疫通路（如 Toll 样受体（TLR）信号通路）相互作用，其信号传导机制复杂，这增加了开发特异性靶向药物的难度。此外，sTREM2 作为潜在的生物标志物，虽然在心血管疾病风险分层和预后评估中显示出一定的潜力，但其临床实用性仍需在大规模队列研究中进一步验证。
未来研究方向
未来的研究应重点阐明 TREM2 在心血管疾病中的具体作用机制，特别是其在不同疾病阶段和不同细胞类型中的调控网络。此外，开发阶段特异性疗法，针对 TREM2 在疾病早期和晚期的不同作用，设计相应的药物，可能是提高治疗效果的关键。同时，深入研究 TREM2 与其他免疫通路的相互作用，有助于发现新的联合治疗靶点，从而为心血管疾病的治疗提供更全面的策略。
结论
TREM2 信号在心血管疾病相关的免疫反应中起着关键的调节作用，其通过调节巨噬细胞功能、脂质代谢、炎症消退和胞葬作用，影响斑块稳定性和心肌恢复。sTREM2 作为一种有前途的生物标志物，可用于预测心血管事件和评估疾病严重程度。尽管 TREM2 具有巨大的治疗潜力，但在靶向 TREM2 治疗心血管疾病方面仍存在许多挑战，需要进一步的研究来克服这些障碍，以实现其临床转化。
