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为解决现有 HIV 融合抑制剂如 T20 存在的不足，研究人员对 LP-98 开展结构及耐药机制研究。通过 AlphaFold3 预测和晶体学分析，明确其与 N44 结合特征，发现 Tyr-127 关键作用及对 T20 耐药株效果降低，为药物优化提供依据。
在人类与艾滋病（AIDS）的漫长对抗中，HIV 病毒的狡猾特性始终是治疗路上的巨大阻碍。作为 HIV 入侵宿主细胞的关键环节，病毒包膜糖蛋白 gp41 介导的膜融合过程一直是抗艾药物研发的核心靶点。首款获批的 HIV-1 融合抑制剂恩夫韦肽（T20）虽开启了融合抑制疗法的先河，但其存在抗病毒效力有限、半衰期短、易诱导耐药性等显著缺陷，迫切需要开发更高效、持久且不易耐药的新一代药物。在此背景下，中国研究人员针对处于 II 期临床试验的脂肽类抑制剂 LP-98 展开深入研究，相关成果发表于《Antiviral Research》，为破解 HIV 融合抑制的分子机制及耐药难题提供了关键线索。
研究团队综合运用多种关键技术开展工作。首先借助 AlphaFold3 蛋白质结构预测工具，对 LP-98 与 gp41 来源的 N 端七肽重复区（NHR）模拟肽 N44 形成的复合物结构进行预测；随后通过 X 射线晶体学分析，解析 LP-98/N44 复合物的三维结构；同时构建携带 NHR 单突变或双突变的 T20 耐药 HIV 毒株，结合结构与功能分析，探究 LP-98 的耐药机制。研究中使用的质粒和细胞如 HIV-1 Envs（NL4-3 和 JRFL）、TZM-bl 细胞等，部分由美国国立卫生研究院艾滋病研究试剂项目提供。
结构预测与晶体学验证揭示 LP-98 结合机制
通过 AlphaFold3 预测，LP-98 与 N44 形成稳定的六螺旋束（6-HB）结构，预测模型的 ipTM 和 pTM 值均达 0.9，显示出高度可靠性。进一步的 X 射线晶体学分析证实，LP-98 通过一簇疏水残基与 N44 形成广泛疏水相互作用，同时依靠 15 个氢键网络、2 个静电相互作用及 1 个盐桥，共同稳定 6-HB 结构。将 LP-98/N44 晶体结构与预测模型及 LP-40/N44 晶体结构叠合分析，进一步阐明了 LP-98 独特的结合模式，其 C 端胆固醇直接共轭于赖氨酸侧链的结构设计，可能是增强亲和力与稳定性的关键。
N 端 Tyr-127 残基对 LP-98 功能至关重要
通过截短变体 LP-98-Y 的结构与功能表征发现，LP-98 N 端的 Tyr-127 残基在抑制剂结合及抗病毒活性中发挥核心作用。该残基可能通过参与氢键形成或特定空间位阻效应，确保 LP-98 与 N44 的精准对接，缺失或突变该位点会显著削弱 LP-98 的抗病毒效力，提示其是药物设计中不可替代的关键位点。
LP-98 对 T20 耐药株效力下降的分子基础
针对携带 NHR 单突变（如 L33S、I37T、V38A 等）或双突变（如 I37T/N43K、V38A/N42T）的 T20 耐药 HIV 毒株，LP-98 的抗病毒活性显著降低。结构模型显示，这些突变位点多位于 LP-98 与 N44 相互作用的关键界面，通过破坏疏水相互作用网络或电荷匹配，削弱 6-HB 结构稳定性，从而导致耐药性产生。这一发现为设计规避此类耐药突变的新型抑制剂提供了明确方向。
研究结论与意义
本研究通过多维度结构生物学与功能分析，系统阐明了 LP-98 作为新一代 HIV 融合抑制剂的作用机制及耐药机制。研究证实，LP-98 通过独特的疏水作用网络与极性相互作用稳定 gp41 的 6-HB 结构，其 N 端 Tyr-127 残基及 C 端胆固醇修饰是活性核心；同时揭示了 NHR 突变导致耐药的分子基础，为优化药物结构、开发抗耐药型抑制剂提供了直接依据。鉴于 LP-98 在临床前研究中展现的强效、长效特性及潜在的治疗后控制效应，该研究不仅深化了对 HIV 膜融合机制的理解，更有望推动其成为兼具治疗与预防潜力的突破性药物，为全球抗艾事业注入新动力。
