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本文综述自然杀伤细胞（NK 细胞）疗法，聚焦其作为过继细胞疗法在恶性肿瘤（尤其是血液系统恶性肿瘤）中的应用，对比自体、异体 NK 细胞疗法等，探讨优势与挑战，展望基因工程等创新方向对 NK 细胞疗法的推动。
引言
自然杀伤细胞（NK 细胞）于 20 世纪 70 年代被首次报道，因其无需预先致敏肿瘤抗原即可杀伤肿瘤细胞的能力而备受关注。作为固有免疫系统的效应细胞，其占外周血淋巴细胞的 5-10%，属于固有淋巴细胞（ILC）家族。根据细胞因子产生和转录因子表达，固有淋巴细胞分为三组：ILC1（包括产生干扰素 -γ（IFN-γ）的 NK 细胞）、ILC2 和 ILC3。
过继性 NK 细胞疗法的早期发展
过继性 NK 细胞疗法的起源可追溯至 20 世纪 80 年代初，Rosenberg 及其合作者发现，将患者的外周血单个核细胞（PBMC）暴露于高浓度白细胞介素 - 2（IL-2）后，会产生具有体外靶向和杀伤肿瘤细胞能力的淋巴因子激活杀伤细胞（LAK 细胞）。随后，将生成的 LAK 细胞回输给转移性癌症患者，并给予系统性 IL-2 以促进其存活和扩增。
外周血来源的 NK 细胞疗法：自体 NK 细胞疗法
早期外周血来源的 NK 细胞疗法主要关注自体细胞，这主要是因为担心与异基因细胞的人类白细胞抗原（HLA）不匹配可能导致移植物抗宿主病。自体疗法还可减少再输注时的排斥反应，从而减少输注前清除淋巴细胞的化疗需求，并促进输注细胞的长期存活。自体 NK 细胞疗法已在多种恶性疾病中进行了评估，但在疗效方面结果各异。
外周血来源的 NK 细胞疗法：异基因 NK 细胞疗法
如前所述，自体过继性 NK 细胞疗法的安全性普遍被接受。然而，从癌症患者中生成足够数量的活性细胞的过程既耗费资源又耗时。此外，源自癌症患者的内源性 NK 细胞可能本身功能失调，且通常在代谢上处于耗竭状态；因此，异基因（尤其是通用供体）NK 细胞可能更适合治疗癌症。
脐带血来源的 NK 细胞疗法
虽然异基因 NK 细胞可能比自体 NK 细胞具有更强的抗癌活性，但从外周血中制备细胞仍然繁琐。为了改善这一点并开发即用型细胞治疗产品，Shah 等人在 12 名接受自体造血干细胞移植（HSCT）并联合来那度胺治疗的多发性骨髓瘤患者中测试了脐带血（UCB）来源的 NK 细胞。患者接受四种递增剂量的 NK 细胞之一，于第 - 5 天静脉注射。
NK 细胞系
正如上述关于通用供体异基因细胞疗法的讨论，源自通用来源（如永生化细胞系）的 NK 细胞有可能为患者提供易于获得、可修饰的即用型疗法。NK-92 细胞系于 1992 年从一名患有侵袭性 NK 细胞淋巴瘤患者的 PBMC 中分离出来，已被广泛研究作为过继性 NK 细胞疗法的潜在来源。原始亲本 NK-92 细胞系需要外源性细胞因子维持存活和功能。
工程化 NK 细胞
尽管在体外扩增和体内调节 NK 细胞的迁移、增殖和活性方面已取得显著进展，但整体而言，NK 细胞产品的活性尚未像工程化 T 细胞疗法在血液系统恶性肿瘤中那样产生显著效果。嵌合抗原受体（CAR）T 细胞疗法（经转导表达靶向特定肿瘤抗原的 CAR 的 T 细胞）最近彻底改变了 B 细胞恶性肿瘤的治疗，已有多种获批产品。
结论
基于 NK 细胞的疗法的未来正在迅速发展，尤其是通过基因工程创新，如 CAR NK 细胞，其可增强 NK 细胞对癌细胞的特异性和细胞溶解活性，以及向肿瘤的迁移和长期存活。随着对 NK 细胞生物学（包括受体 - 配体相互作用、功能调节和耗竭）理解的加深，新的治疗策略正在涌现，以克服肿瘤免疫逃逸。
