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本文聚焦 CAR-T 细胞疗法在淋巴瘤治疗中的应用，探讨肿瘤微环境（TME）对 CAR-T 细胞功能的影响，分析 TME 各组分（如免疫细胞、细胞因子等）的作用，还讨论了靶向 TME 以克服治疗抵抗、提升疗效的策略。
摘要
嵌合抗原受体（CAR）-T 细胞疗法已成为治疗复发或难治性淋巴瘤的革命性免疫治疗策略，取得了显著的临床反应。但仍存在部分患者治疗耐药和早期复发等挑战。淋巴瘤肿瘤微环境（TME）是由淋巴瘤细胞、免疫细胞、基质成分、细胞因子和细胞外基质蛋白组成的异质性动态环境。CAR-T 细胞输注会改变 TME 的组成，从而影响内源性免疫反应。此外，TME 的各种成分会影响 CAR-T 细胞的持久性、活性和细胞毒性，这是阻碍 CAR-T 细胞疗法在淋巴瘤中疗效的关键内在因素。本文综述了淋巴瘤 TME 对 CAR-T 细胞的作用，并讨论了靶向 TME 成分以克服耐药性和提高 CAR-T 细胞疗效的策略。
引言
近年来，嵌合抗原受体（CAR）-T 细胞疗法彻底改变了复发 / 难治性（R/R）血液系统恶性肿瘤的治疗格局，尤其是 B 细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）。通过改造 T 细胞，CAR-T 细胞可以特异性识别淋巴瘤细胞表面表达的抗原，并发挥杀伤肿瘤细胞的功能。靶向 CD19 的 CAR-T 细胞疗法已被证明是治疗 R/R 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）、滤泡性淋巴瘤（FL）和套细胞淋巴瘤（MCL）的有效方法 [1]。目前，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准四种靶向 CD19 的 CAR-T 产品用于治疗 R/R B 细胞淋巴瘤 [2]。此外，靶向其他抗原的 CAR-T 细胞正在进行临床试验。在 R/R DLBCL 患者中，靶向 CD20 的 CAR-T 细胞诱导的总缓解率（ORR）为 81%-86%[3,4,5]，而双特异性 CD19/CD20 CAR-T 细胞在 R/R B-NHL 中实现了 90% 的 ORR [6,7]。对于对 CD19 靶向 CAR-T 细胞产生耐药性的 R/R DLBCL 患者，靶向 CD22 的 CAR-T 细胞提供了替代治疗选择 [8]，ORR 为 85%[9]。CD19/CD22 双靶点 CAR-T 细胞在 R/R 大 B 细胞淋巴瘤（LBCL）中实现了持久缓解，完全缓解（CR）率为 29%-48.9%[10,11]。在 T 细胞淋巴瘤 / 白血病中，同种异体 CD7 CAR-T 细胞的 ORR 为 81.8%[12]。在霍奇金淋巴瘤中，CD30 CAR-T 细胞疗法与自体造血干细胞移植（ASCT）联合应用可产生高缓解率，1 年无进展生存（PFS）率为 36%，1 年总生存（OS）率为 94%[13]。
尽管 CAR-T 细胞疗法在治疗淋巴瘤方面取得了成功，但仍面临一些主要挑战。CAR-T 细胞缺乏持久性和活性、肿瘤抗原丢失、免疫逃避以及免疫抑制性肿瘤微环境（TME）通过替代途径导致疾病进展或复发 [14]。复杂的 TME 由肿瘤细胞、免疫细胞、细胞因子、基质细胞（如癌症相关成纤维细胞 [CAFs]、血管内皮细胞）和细胞外基质（ECM）组成 [15]，影响 CAR-T 细胞在淋巴瘤中的运输、持久性和细胞毒性，具有 “实体瘤” 的特征 [16,17]。各种 TME 成分之间的相互作用在治疗耐药性和肿瘤进展中起着至关重要的作用。调节性 T 细胞（Tregs）由 TME 内的传统 T 细胞分化而来，发挥免疫抑制作用，从而抑制抗肿瘤免疫，促进肿瘤生长 [18]。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）来源于未成熟的髓系前体细胞，具有促进肿瘤和抑制肿瘤的双重作用。转化生长因子 -β（TGF-β）通过抑制抗原呈递、抑制细胞因子产生、促进 Tregs 分化和增强树突状细胞（DCs）的免疫抑制活性等方式促进淋巴瘤进展 [19]。干扰素 -γ（IFN-γ）和白细胞介素（IL）-2 通过激活 DCs 和细胞毒性 T 淋巴细胞（CTLs）发挥抗肿瘤免疫作用 [20]。在缺氧的 TME 条件下，CAR-T 细胞的扩增和活性受到损害 [21]。TME 的各种成分相互作用，建立了一种免疫抑制微环境，降低了 CAR-T 细胞的疗效。在这里，我们总结了淋巴瘤中 TME 的特征，以及 TME 对 CAR-T 细胞疗法的影响。我们还讨论了调节 TME 成分、靶向免疫抑制细胞和克服抑制信号通路以增强 CAR-T 细胞持久性和细胞毒性的策略。
TME in lymphoma
淋巴瘤中的 TME 由肿瘤细胞、免疫细胞、基质成分、细胞外基质以及细胞因子和趋化因子组成。这些成分参与复杂的相互作用，影响淋巴瘤的发生、发展和治疗反应。肿瘤微环境中的免疫细胞，包括 CTLs、辅助性 T 细胞、Tregs、B 淋巴细胞、自然杀伤（NK）细胞、巨噬细胞、DCs 和粒细胞，通过释放细胞因子和趋化因子相互作用，发挥着重要作用。
Altering of TME by CAR-T cell therapy in lymphoma
CAR-T 细胞可以重塑淋巴瘤中的 TME 并促进内源性免疫反应。CAR-T 细胞输注到宿主体内后，会招募内源性免疫细胞，包括 CD4+ T 细胞、NK 细胞、NKT 细胞、DCs 和单核细胞。此外，CAR-T 细胞治疗后，肿瘤组织中髓系细胞的数量显著增加，同时与髓系细胞抗原呈递相关的基因显著上调 [46]。在 DLBCL 的 TME 中，CAR-T 细胞相对稀少，但
TME affects the response of CAR-T cell therapy in lymphoma
在淋巴瘤的 TME 内，各种免疫抑制细胞抑制 CAR-T 细胞的细胞毒性，并参与肿瘤免疫逃逸。免疫细胞和非免疫细胞分泌大量免疫抑制因子，相互作用，产生抑制 CAR-T 细胞功能的抑制信号。此外，异常的肿瘤血管阻碍了 CAR-T 细胞向肿瘤部位的浸润。缺氧和酸性条件不利于 CAR-T 细胞的活性 [21,53]。
Targeting immune cells
目前，克服 TME 介导的耐药性的策略包括设计特异性靶向 TME 的新型 CAR-T 细胞，以及同时靶向肿瘤细胞和 TME 的联合治疗 [70]（表 1）。考虑到 TAMs 有助于形成免疫抑制性 TME，阻断 TAMs 的促肿瘤活性并促进 M1 样 TAMs 的极化是调节 TME 的有效策略 [27]。Reulla 等人发现，HL 细胞可以将 TAM 极化为 M2 样表型，这
结论
CAR-T 细胞疗法彻底改变了淋巴瘤的治疗格局，为越来越多的患者带来了新的希望。TME 是一个复杂且高度动态的系统，由多种免疫细胞、细胞因子和细胞外基质成分组成，所有这些都会影响 CAR-T 细胞的功能。CAR-T 细胞输注后 TME 的改变，以及不同 TME 成分之间的复杂相互作用，影响了 CAR-T 细胞疗法的疗效和安全性。为了
实践要点
- 淋巴瘤微环境是一个复杂动态的生态位，在肿瘤进展和包括 CAR-T 细胞疗法在内的免疫治疗耐药性中起着重要作用。
- 各种微环境成分，包括免疫细胞、非免疫细胞和细胞因子，以及它们之间的相互作用，是复发或难治性淋巴瘤的重要促成因素，也是 CAR-T 细胞疗法的潜在治疗靶点。
- 开发 CAR-T 细胞疗法联合策略或 “装甲”
研究议程
- 更好地理解微环境介导的肿瘤进展和免疫治疗耐药性，对于增强 CAR-T 细胞在淋巴瘤中的功能至关重要。
- 需要开展旨在将免疫抑制性微环境转变为有利微环境的临床试验，以推进治疗淋巴瘤的新型 CAR-T 细胞策略的发展。
利益声明
作者声明无利益冲突。
致谢
本研究得到徐州医科大学附属医院高级项目资助，资助编号：PYJH2024202。
