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该综述聚焦多发性骨髓瘤（MM）治疗，探讨分子靶向药物联合嵌合抗原受体 T（CAR-T）细胞疗法的应用。指出 CAR-T 疗法受抗原逃逸等限制，分子靶向药物可通过作用关键信号通路增强其疗效，还可协同改善肿瘤微环境（TME），展望了联合治疗的研究方向与挑战。
引言
多发性骨髓瘤（MM）是一种以浆细胞异常增殖为特征的血液系统肿瘤，占血液肿瘤的 10%-15%。尽管蛋白酶体抑制剂（PIs）、免疫调节药物（IMiDs）和单克隆抗体（mAbs）等新型药物显著延长了患者生存期，但疾病复发率和耐药率仍较高。目前 MM 无法治愈，中位生存期为 7-10 年，高危人群甚至不足 3 年。分子靶向药物通过作用于关键信号通路或分子靶点，可抑制 MM 细胞增殖并诱导其凋亡。嵌合抗原受体 T（CAR-T）细胞疗法通过基因工程改造 T 细胞，使其识别并攻击携带特定抗原的 MM 细胞，在复发 / 难治性多发性骨髓瘤（RRMM）治疗中疗效显著。然而，MM 患者体内恶劣的肿瘤微环境（TME）、免疫逃逸及 T 细胞耗竭等问题，严重阻碍了 CAR-T 细胞疗法实现长期缓解。分子靶向治疗与 CAR-T 细胞疗法的联合应用，为治疗 MM 及克服耐药性提供了新方向。例如，Bcl-2 选择性抑制剂维奈托克通过诱导细胞凋亡，显著增强了 CAR-T 细胞疗法对某些 MM 亚型的疗效；布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂伊布替尼与 CAR-T 细胞疗法联合，明显改善了 MM 的肿瘤微环境。本综述全面阐述分子靶向药物联合 CAR-T 细胞疗法在 MM 治疗中的应用与前景，为其更广泛应用提供参考。
CAR-T 细胞疗法在 MM 治疗中的当前应用
CAR-T 细胞疗法通过作用于多个靶点，在 MM 治疗中取得了显著进展。
免疫调节药物（IMiDs）
来那度胺和泊马度胺是免疫调节药物（IMiDs）中用于 CAR-T 细胞疗法联合治疗 MM 的两颗新星。来那度胺不仅能直接增强靶向 CD19 和 CD20 的 CAR-T 细胞的抗癌活性，还能通过刺激靶向 CD19 的 CAR-T 细胞，间接诱导 γ- 干扰素（IFNγ）的产生和 T 细胞信号转导。体外实验证据证实，来那度胺可增强免疫功能、抗癌活性及 CAR-T 细胞的持久性。
结论
分子靶向药物与 CAR-T 细胞疗法联合应用正广泛用于对抗 MM。分子靶向药物通过改善 CAR-T 细胞的功能和持久性以及癌细胞的免疫原性，协同增强 CAR-T 细胞疗法的抗癌能力。首先，分子靶向药物通过改善肿瘤微环境（TME）、消除免疫抑制和增强免疫细胞功能，增强 CAR-T 细胞的效应。其次，分子靶向药物……（原文未完整呈现，按现有内容缩写）
实践要点
- 尽管在治疗 MM 方面潜力巨大，但未来仍需努力提高 CAR-T 细胞的持久性，克服肿瘤异质性和逃逸，并预防细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性等副作用。
- 多靶点抑制剂可能为克服耐药性带来希望。
- 需要更多研究来设计和开发合适的分子靶向药物，以减轻不良事件、降低耐药性并增强 CAR-T 细胞的抗癌活性。
- 确定药物的剂量和用药时间……（原文未完整呈现，按现有内容缩写）
研究议程
- 通过 I/II 期试验确定最佳联合策略（药物配对、顺序和剂量），同时制定毒性管理方案（如减轻 CRS）。
- 开发下一代双靶点 CAR-T 或克服耐药性的方法以解决抗原逃逸问题，并探索人工智能（AI）引导的个性化治疗模型。
未引用参考文献
35.（原文仅提及，无具体内容）
资助
本文由连云港市市级重点研发计划（社会发展）科技项目（编号：SF2313）；徐州医科大学附属医院科技发展基金（编号：XYFM202328）；连云港市花果山 “十四五” 科教强医工程医学工程重点人才科研资助；以及学科骨干专项基金支持。
利益冲突声明
作者声明无利益冲突。
致谢
衷心感谢江苏师范大学的许淑平提供的图形支持。
