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颅内动脉瘤（IA）与血管平滑肌细胞（VSMCs）渐进性丢失相关，ROS 在 IA 进展中诱导 VSMCs 死亡。研究人员探讨 KLF15 对 ROS 触发的 VSMCs 死亡的影响，发现 KLF15 通过与 p53 互作抑制铁死亡，为 IA 治疗提供新方向。
在脑血管疾病的探索领域中，颅内动脉瘤（Intracranial Aneurysm, IA）宛如潜伏在人体脑部的 “不定时炸弹”，其病理特征表现为脑动脉主干分支的异常扩张。全球成年人群中，IA 的患病率达 3-5%，且约 20-30% 的患者存在多发动脉瘤。一旦动脉瘤破裂引发蛛网膜下腔出血，约 35% 的患者预后极差。当前，尽管 IA 的治疗手段有所进步，但仍无法阻止其进展，深入探究 IA 发生发展的分子机制迫在眉睫。
IA 的一个显著病理特征是血管平滑肌细胞（Vascular Smooth Muscle Cells, VSMCs）的功能障碍或耗竭，VSMCs 的丢失会导致动脉结构缺陷，进而促使 IA 形成。活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）在多种血管疾病中扮演重要角色，近年来研究表明其在 IA 进展中也起着关键作用。ROS 主要由受损线粒体产生，可诱导 VSMCs 去分化和表型转换为炎症表型，促使炎症因子和基质金属蛋白酶（Matrix Metalloproteinases, MMPs）分泌，降解细胞外基质，还能通过凋亡、自噬、铁死亡等多种机制引发细胞死亡。然而，Krüppel 样因子 15（Krüppel-like Factor 15, KLF15）作为一种在主动脉壁 VSMCs 中高表达的锌指转录因子，虽已知其对血管稳态调节至关重要，但在脑 VSMCs 及 IA 中的作用尚不明确。基于此，北京心肺血管疾病研究所等机构的研究人员开展了相关研究，旨在揭示 KLF15 在 IA 中的作用及机制，该研究成果发表在《Biochemical and Biophysical Research Communications》。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：通过分析 GEO 数据库中的公共数据集 GSE75436，对比人类 IA 组织与匹配的颞浅动脉中 KLF15 的表达；利用 tert - 丁基过氧化氢（TBH）处理人脑海血管平滑肌细胞（Human Brain Vascular Smooth Muscle Cells, HBVSMCs）诱导 ROS 产生；运用 siRNA 技术沉默 HBVSMCs 中的 KLF15 或 TP53 基因；借助转录组分析探究 KLF15 调控的通路；采用免疫共沉淀（Co-immunoprecipitation）和原位邻近连接分析（In Situ Proximity Ligation Assay）验证 KLF15 与 p53 的相互作用；通过铁死亡抑制剂 ferrostain-1 处理细胞观察对细胞死亡的影响等。
KLF15 在人类 IA 组织和 ROS 处理的 HBVSMCs 中表达降低
分析公共数据集 GSE75436 发现，与匹配的颞浅动脉相比，人类 IA 组织中 KLF15 表达降低。用 300 μM TBH 处理 HBVSMCs 12 小时诱导 ROS 产生后，HBVSMCs 中 KLF15 水平也下降，表明 KLF15 表达与 IA 及 ROS 应激存在关联。
KLF15 调控 ROS 应激下 HBVSMCs 的铁死亡通路
对转染 siKLF15 的 HBVSMCs 进行转录组无偏分析，发现 KLF15 在 ROS 应激下调控铁死亡通路。沉默 KLF15 导致促进铁死亡的基因如 SAT1、HMOX1、MAP1LC3B 上调，而铁死亡调节基因 SLC7A11 下调。KLF15 沉默的 HBVSMCs 死亡增加，且该现象可被铁死亡抑制剂 ferrostain-1 挽救，说明 KLF15 缺失会促进 ROS 诱导的 HBVSMCs 铁死亡。
KLF15 与 p53 相互作用
免疫共沉淀和原位邻近连接分析表明，KLF15 与 p53 存在相互作用。敲低 p53 可挽救 siKLF15 对 ROS 诱导的铁死亡的影响，包括细胞死亡增加、脂质 ROS 水平和丙二醛含量升高以及 HBVSMCs 中 SLC7A11 蛋白水平降低等，提示 KLF15 通过与 p53 互作影响铁死亡相关指标。
机制探讨
综合研究结果，KLF15 可能通过与 p53 相互作用，阻止 p53 介导的 SLC7A11 转录抑制，从而降低细胞对铁死亡的敏感性，在 ROS 应激下保护 HBVSMCs 免受铁死亡损伤。
本研究首次揭示了 KLF15 在 HBVSMCs 中抵御 ROS 诱导的铁死亡的保护作用，阐明了 KLF15 与 p53 互作调控铁死亡的机制，为深入理解 IA 的发病机制提供了新视角。鉴于 IA 中 ROS 的高水平存在及其在触发 VSMCs 死亡中的关键作用，KLF15 有望成为 IA 治疗的新靶点，为开发针对 IA 的新型治疗策略奠定了理论基础。研究结果不仅拓展了对血管平滑肌细胞死亡机制的认识，也为脑血管疾病的防治提供了潜在的干预方向。
