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本文系统综述 ZBTB（锌指和 BTB 结构域）蛋白家族在心脏发育及疾病中的调控作用，聚焦 HIC2、BCL6 等 7 个成员，解析其在心肌收缩、炎症、纤维化等过程的分子机制，为心血管疾病（如肥大、纤维化）靶向治疗提供新思路。
ZBTB 蛋白家族的结构与功能特征
ZBTB（锌指和 BTB 结构域）蛋白是一类进化保守的转录因子，含 C 端 C2H2/Krüppel 型锌指（ZF）结构域和 N 端 BTB（Broad-complex, Tram-track, and Bric-à-brac）结构域（又称 POZ 结构域），通过 ZF 结构域结合靶基因调控区，招募辅因子介导染色质重塑和转录沉默 / 激活。人类基因组编码约 49 种 ZBTB 蛋白，如 PLZF（ZBTB16）、BCL6（ZBTB27）、ZBTB7a（LRF）等，广泛参与细胞周期调控、DNA 修复、器官发育等过程，近年研究发现其在心脏发育及疾病中具有重要作用。
ZBTB 蛋白在心脏发育中的调控作用
心脏发育是多阶段复杂过程，涉及中胚层和心脏祖细胞形成、心管形成与折叠、分隔等，受 Nkx2.5、GATA 等转录因子及信号通路精密调控。ZBTB 蛋白通过调控特定基因表达参与心脏发育各环节。例如，HIC2（ZBTB30）通过调节染色质状态影响心脏祖细胞分化；BCL6（ZBTB27）通过抑制促分化基因维持心脏前体细胞可塑性；PLZF（ZBTB16）通过调控 HAND2 等基因参与心室分隔和流出道形态发生。这些蛋白的异常表达或突变可能导致先天性心脏缺陷（CHDs），如心室间隔缺损、心脏瓣膜发育异常等。
ZBTB 蛋白在心脏疾病中的关键作用
心脏疾病的核心病理过程包括炎症、凋亡、氧化应激、肥大、纤维化及收缩功能障碍。ZBTB 蛋白在这些过程中发挥双向调控作用：
- 心肌肥厚：ZBTB7a 通过抑制 AKT/mTOR 通路减轻压力超负荷诱导的心肌肥厚；ZBTB17 通过调控 ANP、BNP 等肥厚相关基因促进心肌细胞肥大。
- 心肌纤维化：ZBTB20 通过激活 TGF-β/Smad 通路促进成纤维细胞活化和胶原沉积；HIC2 通过抑制 CTGF 表达抑制纤维化进程。
- 炎症反应：BCL6 通过抑制 NF-κB 通路减少促炎因子（如 IL-1β、TNF-α）释放，减轻心肌炎症损伤；ZBTB11 通过调控 MAPK 通路调节免疫细胞浸润。
- 氧化应激与凋亡：PLZF 通过激活 Nrf2 抗氧化通路增强心肌细胞抗损伤能力；ZBTB20 通过调控 Bax/Bcl-2 凋亡通路影响心肌细胞存活。
总结与展望
ZBTB 蛋白家族在心脏发育和疾病中扮演关键角色，其对心肌细胞发育、能量代谢、纤维化及炎症的调控机制为心血管疾病治疗提供了潜在靶点。目前研究已明确 HIC2、BCL6 等 7 个成员的作用网络（见表 1），但仍有部分蛋白（如 ZBTB33）的心脏功能尚未完全阐明。未来研究需进一步揭示 ZBTB 蛋白与其他转录因子或信号通路的交互作用，探索其在心肌修复与再生中的潜力，为开发靶向 ZBTB 蛋白的抗心肌肥厚、抗纤维化药物提供理论依据。
