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针对酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）心脏毒性机制不明的问题，研究人员以 sunitinib、imatinib、trametinib 为对象，在 AC16 细胞和 hiPSC-CMs 中探究其与 PI3K 活性、Ca2+调控的关系。发现 TKIs 抑制 PI3K 致 Ca2+超载等损伤，激活 PI3K 可改善，为临床防治提供依据。
在肿瘤治疗的广阔领域中，酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）作为靶向治疗的明星药物，凭借着精准打击肿瘤细胞的能力，显著延长了癌症患者的生存期。然而，这一 “抗癌利器” 却伴随着不容忽视的阴影 —— 心脏毒性。临床中，TKIs 引发的心力衰竭、左心室射血分数下降等心脏问题屡见不鲜，但背后的分子机制却如同迷雾般笼罩着医学界，缺乏针对性的预防和治疗策略更是让临床医生们捉襟见肘。在这样的困境下，深入探究 TKIs 心脏毒性的发生机制，寻找有效的干预靶点，成为了肿瘤治疗领域亟待攻克的重要课题。
河北医科大学的研究人员肩负着破解这一难题的使命，开展了一项具有重要意义的研究。他们将目光聚焦于磷酸肌醇 3 - 激酶（PI3K）这一关键的信号分子，基于前期发现 PI3K 上调对舒尼替尼（sunitinib, SNT）所致心脏功能障碍具有保护作用的基础，进一步探索 PI3K 激活是否对其他 TKIs 诱导的心肌毒性同样具有防护效果。研究团队选取了三种具有不同靶点和作用机制的 TKIs—— 舒尼替尼（SNT）、伊马替尼（imatinib, Ima）和曲美替尼（trametinib, Tra），在 AC16 细胞（一种心肌细胞系）和人诱导多能干细胞衍生心肌细胞（hiPSC-CMs）中展开了深入研究。经过一系列严谨的实验，研究人员得出了重要结论：这三种 TKIs 均通过抑制 PI3K 活性诱导心脏毒性，而激活 PI3K 则能够有效减轻相关损伤。该研究成果发表在《Biochemical and Biophysical Research Communications》，为临床应对 TKIs 心脏毒性提供了全新的思路和潜在治疗方向。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：选用 AC16 细胞和 hiPSC-CMs 作为研究模型，通过细胞计数、细胞存活率检测等方法评估 TKIs 对心肌细胞的毒性作用；运用分子生物学技术检测 PI3K 表达水平及相关信号分子变化；利用活性氧（ROS）检测技术分析细胞内氧化应激状态；通过腺苷病毒介导 p110α 过表达以及磷脂酰肌醇三磷酸（PIP3）预处理等手段激活 PI3K 信号通路，观察对 TKIs 诱导损伤的改善效果。
所有三种 TKIs 诱导 AC16 心肌损伤并抑制 PI3K
研究人员通过设置不同浓度的 TKIs 处理 AC16 细胞，发现随着药物浓度升高，细胞存活率呈梯度下降，呈现出明显的浓度依赖性心肌细胞毒性。进一步检测半抑制浓度（IC50）发现，SNT、Ima 和 Tra 的 IC50 值分别为 6.621、28.94 和 18.44 μM。在 IC50 浓度下，心肌损伤标志物 N 末端脑钠肽前体（NT-proBNP）和心肌肌钙蛋白 I（cTnI）的表达水平显著升高，充分表明这三种 TKIs 均可导致心肌细胞损伤。与此同时，PI3K 的表达水平明显降低，提示 PI3K 活性抑制可能在 TKIs 心肌毒性中扮演关键角色。
TKIs 导致 hiPSC-CM 损伤、ROS 释放增加、Ca2+超载及细胞收缩抑制
在 hiPSC-CMs 模型中，TKIs 处理同样引发了一系列不良效应。细胞出现明显损伤迹象，细胞内 ROS 水平显著升高，氧化应激反应加剧。更为关键的是，TKIs 打破了心肌细胞内 Ca2+稳态，导致细胞质 Ca2+超载，这一异常直接干扰了心肌细胞的兴奋 - 收缩偶联（ECC）过程，致使细胞收缩功能受到抑制。这些结果进一步证实了 TKIs 对心肌细胞的多维度损伤，且 Ca2+调控异常在其中占据核心地位。
PI3K 激活可预防 TKIs 诱导的 Ca2+超载、ROS 释放及心肌损伤
为了验证 PI3K 激活的保护作用，研究人员采用两种策略：一是利用 PI3K 上游底物 PIP3 进行预处理，二是通过腺苷病毒介导 p110α（心脏中主要的 PI3K 亚型）过表达。实验结果令人振奋：这两种方法均能有效激活 PI3K 信号通路，显著减轻 TKIs 诱导的 Ca2+超载和 ROS 释放，降低心肌损伤标志物的表达水平，同时改善心肌细胞收缩功能的抑制状态。这充分表明，增强 PI3K 活性能够针对 TKIs 的多重损伤机制发挥综合保护作用。
综合研究结果与讨论内容，该研究明确揭示了 TKIs 诱导心脏毒性的共同机制：通过抑制 PI3K 活性，干扰心肌细胞内 Ca2+稳态，引发 Ca2+超载、氧化应激等一系列级联反应，最终导致心肌细胞损伤和心脏功能障碍。这一发现不仅填补了 TKIs 心脏毒性机制研究的空白，更为临床防治提供了极具价值的靶点 —— 激活 PI3K 信号通路有望成为减轻 TKIs 心脏毒性的新策略。此外，研究中对不同 TKIs 的比较研究，也为临床合理选择药物及优化治疗方案提供了重要参考，有助于在抗癌疗效与心脏安全性之间寻求更佳平衡，推动肿瘤精准治疗向更安全、更有效的方向迈进。
