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为探究铁死亡在骨关节炎（OA）中的作用及二甲双胍对其影响，研究人员通过 RNA-Seq、网络药理学等分析，在大鼠模型中发现二甲双胍可通过上调 SLC7A11、下调 P53 抑制软骨细胞铁死亡，减缓软骨退变，为 OA 治疗提供新方向。
骨关节炎（Osteoarthritis, OA）是临床常见的退行性关节疾病，如同 “关节的慢性杀手”，以关节软骨损伤、滑膜炎症和骨赘形成为主要特征，晚期可导致运动障碍和关节畸形，严重影响患者生活质量。目前，针对 OA 的有效治疗手段有限，寻找安全有效的药物及治疗靶点成为医学研究的紧迫任务。二甲双胍作为 2 型糖尿病的一线治疗药物，近年被发现可能对 OA 进展有延缓作用，但其机制尚不明晰。与此同时，铁死亡这一由铁依赖的脂质过氧化引发的程序性细胞死亡方式，在炎症和铁过载条件下可导致软骨细胞损伤，而 P53/SLC7A11 通路与铁死亡调控密切相关，但该通路在 OA 中的作用及二甲双胍是否干预铁死亡仍存谜团。为解开这些科学谜题，华北理工大学的研究人员开展了相关研究，其成果发表在《Biochemical Pharmacology》，为 OA 治疗提供了新的思路与实验依据。
研究人员采用了多种关键技术方法：通过分析 GEO 数据库中的 OA 相关转录组数据，筛选差异表达基因；运用网络药理学和分子对接技术，基于网络拓扑中心性预测二甲双胍作用的潜在靶点；构建改良 Hulth 法和 Erastin 诱导的 SD 大鼠 OA 模型，结合组织学检查、免疫荧光、Western blotting、实时定量 PCR、生化分析及 ELISA 等实验手段，从基因、蛋白和组织形态学层面评估二甲双胍的作用。
差异基因表达分析与靶点预测
通过对 GEO 数据库中人类 OA 与非 OA 样本的转录组数据分析，结合 GO 富集和 KEGG 通路分析，发现 OA 中差异表达基因主要与软骨细胞代谢通路相关。进一步利用网络药理学，按度数值筛选出 P53、AKT1、JUN 等潜在靶点，其中 P53 被确定为关键靶点，并通过分子对接验证其与二甲双胍的结合潜力。
体内实验：改良 Hulth 法 OA 模型研究
在改良 Hulth 法建立的 SD 大鼠 OA 模型中，研究人员通过灌胃给予二甲双胍，观察到大鼠膝关节软骨的形态结构得到改善。检测显示，二甲双胍可上调软骨相关因子 Aggrecan 表达，下调基质金属蛋白酶 MMP13 表达，维持软骨细胞合成与分解代谢平衡；同时，通过上调铁死亡抑制因子 SLC7A11、下调 P53 表达，降低细胞内脂质过氧化水平，抑制软骨细胞铁死亡，从而减缓膝关节软骨退变。
体内实验：Erastin 诱导铁过载模型验证
为进一步验证二甲双胍对铁死亡的治疗作用，研究人员通过 Erastin 刺激建立大鼠膝关节铁过载模型。结果表明，在铁过载诱导的 ferroptotic 环境中，二甲双胍仍能显著抑制软骨细胞铁死亡，其机制同样依赖于 P53/SLC7A11 通路的调控，为二甲双胍在铁死亡相关 OA 治疗中的应用提供了更全面的实验证据。
研究结论与意义
本研究证实，二甲双胍可通过下调 P53、上调 SLC7A11 抑制软骨细胞铁死亡，改善软骨细胞代谢失衡，进而减缓 OA 进程。这一发现不仅为二甲双胍治疗 OA 的临床应用提供了更明确的分子机制阐释，还首次明确了 P53/SLC7A11 通路在 OA 铁死亡调控中的关键作用，为 OA 的治疗开辟了以铁死亡为靶点的新方向。未来，深入探讨该通路的上下游调控网络及二甲双胍的潜在协同治疗策略，有望推动 OA 精准治疗的发展，为众多 OA 患者带来新的希望。
