头颈鳞状细胞癌中成纤维细胞激活蛋白-α（FAP）通过调控铁死亡和ceRNA网络成为潜在预后标志物

本研究针对头颈鳞状细胞癌（HNSC）预后标志物匮乏的临床难题，聚焦成纤维细胞激活蛋白（FAP）在肿瘤微环境中的作用机制。研究人员通过TCGA和GEO数据库分析结合体外实验，发现FAP高表达与铁死亡（ferroptosis）抑制、免疫浸润及不良预后显著相关，并构建NOP14-AS1/hsa-miR-30e-5p/FAP调控网络。该研究为HNSC的个体化治疗提供了新靶点，发表于《Biochemistry and Biophysics Reports》。

　　

头颈鳞状细胞癌（HNSC）作为全球第六大高发癌症，每年新增病例约70万例，其治疗面临两大核心挑战：一是肿瘤异质性导致传统TNM分期难以精准预测疗效，二是缺乏可靠的预后标志物指导个体化治疗。近年来，肿瘤微环境（TME）中的癌症相关成纤维细胞（CAFs）因其在肿瘤进展中的关键作用成为研究热点，其中成纤维细胞激活蛋白（FAP）作为CAFs的标志物，虽被报道参与多种癌症进程，但其在HNSC中与铁死亡（一种铁依赖性程序性细胞死亡方式）的关联机制及竞争性内源RNA（ceRNA）网络仍属空白。

针对这一科学问题，来自广西某医院的研究团队开展了系统性研究。研究人员首先利用TCGA和GEO数据库的502例HNSC样本和44例正常组织数据，结合免疫荧光、qPCR等实验技术，揭示了FAP在HNSC中的表达特征及其临床意义。通过药物敏感性分析、甲基化检测、免疫细胞浸润评估和ceRNA网络构建等多维度分析，发现FAP不仅通过调控13个铁死亡相关基因（FRGs）形成四种分子亚型，还与PI3K-Akt、TGF-β等关键通路密切相关。

关键技术方法包括：1）基于TCGA和GSE30784数据集进行生物信息学分析；2）通过RNAactDrug数据库评估FAP与28种抗肿瘤药物的相关性；3）利用TIMER和TISIDB平台分析免疫细胞浸润；4）采用Transwell共培养系统验证FAP在CAFs中的表达；5）通过甲基化芯片和MehtSurv工具解析表观遗传调控机制；6）构建ceRNA网络预测NOP14-AS1/hsa-miR-30e-5p/FAP调控轴。

研究结果部分：

1. FAP表达与药物敏感性分析：FAP在HNSC组织中表达量较正常组织高3.3倍（p<0.001），且与25种抗肿瘤药物敏感性正相关，如Alectinib（r=0.102, p<0.01）。
2. 临床特征关联性：FAP高表达组患者3年生存率降低40%（HR=1.48, p=0.005），且与TP53突变（p<0.001）和HPV阴性（p<0.05）显著相关。
3. 甲基化调控机制：发现cg17654970等6个甲基化位点与FAP表达正相关，其中3′UTR区cg17654970低甲基化患者预后更差（p<0.05）。
4. 铁死亡相关表型：鉴定出CDKN1A、HSPA5等13个FRGs，其中C3亚型（以HSPA5高表达为特征）患者生存期延长30%（p=0.026）。
5. 免疫微环境调控：FAP表达与M2型巨噬细胞标志物CD163（r=0.411, p<0.001）及免疫检查点PD-L1（r=0.309, p<0.001）显著相关。
6. ceRNA网络构建：发现hsa-miR-30e-5p可同时靶向FAP和lncRNA NOP14-AS1，该网络患者死亡风险增加1.68倍（p=0.003）。

讨论与结论：
该研究首次揭示FAP通过三重机制影响HNSC进展：1）表观遗传层面，启动子低甲基化导致FAP异常高表达；2）细胞死亡层面，通过上调HSPA5抑制铁死亡；3）免疫调控层面，招募Tregs和M2型巨噬细胞形成免疫抑制微环境。特别值得注意的是，构建的NOP14-AS1/hsa-miR-30e-5p/FAP调控网络为液体活检提供了潜在靶点。

研究的临床意义在于：① 将FAP甲基化水平（如cg17654970）作为预后预测的补充指标；② 针对FAP⁺CAFs的靶向治疗可能逆转铁死亡抵抗；③ 为免疫检查点抑制剂（如抗PD-L1）的疗效预测提供新标志物。未来研究可进一步探索FAP抑制剂联合铁死亡诱导剂的协同治疗效果。