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该综述聚焦淫羊藿苷（ICA）在椎间盘退变（IDD）中的治疗机制，指出其通过抗炎（抑制 NF-κB/NLRP3 通路）、抗氧化应激（激活 Nrf2 通路）、调节骨与胶原代谢、抑制铁死亡（调控 GPX4/GSH 轴）及焦亡（抑制 NLRP3 炎症小体）等多途径发挥作用，为 IDD 治疗提供新方向。
1. 引言
腰痛是全球致残的主要原因，我国慢性腰痛患病率达 31.54%，且随年龄增长升高。椎间盘退变（IDD）是腰痛的主要病因之一，其病理机制复杂，髓核再生能力有限。当前临床干预以缓解症状为主，易复发且成本高，因此开发逆转退变、刺激内源性修复的方法至关重要。
中医将腰痛归为 “腰痹” 范畴，经典文献《脉要精微论》指出腰痛与肾虚相关，中医强调补肾以恢复骨髓滋养、减轻退变。现代药理研究证实，中药化合物尤其是淫羊藿中的生物活性黄酮类成分淫羊藿苷（ICA，C33H40O15，分子量 676.66）在 IDD 治疗中具有潜力。
2. 文献检索与筛选标准
研究人员通过 PubMed、Web of Science、CNKI 和 Google Scholar 等数据库，检索 2000 至 2025 年发表的文献，关键词包括 “icariin”“intervertebral disc degeneration”“anti-inflammatory” 等。纳入标准为聚焦 ICA 在 IDD 中机制的体内、体外或临床研究，排除无关、非同行评审及重复数据的文献。初步检索获得 327 篇文献，经筛选后最终纳入 55 篇。研究存在实验模型异质性（如动物种类、细胞类型、ICA 剂量不同）及部分样本量小等局限性，且关于 ICA 对基质合成的浓度依赖性效应存在矛盾，需未来研究标准化方案并在更大队列中验证。
3. ICA 的来源与生物活性
淫羊藿首载于《神农本草经》，性辛、甘、温，归肝、肾经，具有补肾阳、强筋骨、祛风湿的功效，是中医治疗腰痛的关键药物。ICA 是其主要生物活性成分，经肝代谢生成 icaritin、icarisides I/II、desmethylicaritin 等药理活性代谢物。临床前研究显示，icaritin 具有神经营养（促进神经元生长、细胞保护）、骨代谢调节、抗炎抗氧化及多效调节细胞信号通路等多模式生物活性。值得注意的是，ICA 具有骨骼保护作用，可增加骨密度，加速损伤后骨与软骨组织再生。
4. IDD 的病理机制
椎间盘由纤维环、髓核和软骨终板三部分组成，这种纤维软骨结构可促进脊柱活动，同时通过吸收压力、分布负荷维持稳定性。IDD 进展的特征包括组织脱水、生物力学功能障碍、慢性炎症及由基质金属蛋白酶（MMPs）上调介导的细胞外基质（ECM）降解。退变级联反应形成炎症细胞浸润、促炎细胞因子释放、组织分解加速的恶性循环。目前临床治疗以止痛、改善症状和功能为主，但有效修复椎间盘仍是重大挑战。先前研究表明，基于组织工程的生物修复方法（如水凝胶、支架）有显著益处，但仍面临一些局限。
5. ICA 的治疗机制
5.1 抗炎作用
IDD 与炎症反应存在双向致病关系，髓核组织中过度的炎症激活与退变加速机制相关。IDD 发病过程中，髓核细胞逐渐上调肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）、白细胞介素 - 1α（IL-1α）、IL-1β、IL-6 等促炎细胞因子的分泌。这些炎症介质通过启动分解代谢级联反应、激活免疫细胞募集的双重机制破坏 ECM 稳态，其形成的自续性炎症环境还通过转录抑制 II 型胶原、蛋白聚糖等关键结构大分子损害 ECM 完整性，同时细胞因子诱导的 MMPs 及相关降解酶加剧椎间盘基质分解。此外，慢性炎症协同促进自噬失调、细胞衰老和凋亡，从而驱动 IDD 发病的多维度放大。
ICA 通过抑制 NF-κB/NLRP3 通路发挥免疫调节作用，降低退变椎间盘模型中 IL-1β、IL-6、TNF-α 水平。在脂多糖（LPS）诱导的子宫内膜炎模型中，10 mg/kg 的 ICA 治疗显著减轻炎症细胞浸润，同时升高抗炎细胞因子 IL-10 的表达。其抗氧化能力通过氧化应激标志物（丙二醛（MDA）、活性氧（ROS））正常化及抗氧化酶（超氧化物歧化酶 1（SOD1）、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶 1（GPx 1））活性恢复得以证实。在 IL-1β 刺激的 C28/I2 软骨细胞分层实验设计中，低 / 中 / 高剂量的 ICA 治疗可对抗细胞因子诱导的细胞毒性，逆转 TNF-α/IL-6/IL-8 升高，减轻自噬蛋白过度表达，且治疗效果呈剂量反应特征。这些发现共同证实 ICA 具有多靶点抑制 NF-κB 信号的能力，从而同时减轻炎症负担、保护软骨细胞活力、调节自噬失调。
5.2 抗氧化应激
IDD 的病理生理特征包括由凋亡级联反应介导的进行性细胞耗竭和 ECM 耗竭，其中氧化应激是该退变连续体中的关键致病驱动因素，其与细胞因子信号、生物力学过载协同作用引发细胞凋亡。这种氧化环境通过多途径刺激增强椎间盘组织内的炎症激活，导致基质降解酶上调，进而破坏 ECM 合成 / 分解平衡，这种稳态失衡在结构上损害椎间盘完整性，形成自我强化的退变循环。Lyu 等的组织病理学分析显示，退变椎间盘组织中炎症介质显著过表达，其中 IL-17A 成为椎间盘炎症的主要调节因子，其通过同时激活 NF-κB 和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，驱动 IL-2、IL-6、环氧合酶 - 2（COX-2）、前列腺素 E2（PGE2）、TNF-α 的转录上调，这些均为退变椎间盘中炎症病理的关键放大因子。
淫羊藿的药理作用包括抗炎调节、氧化还原稳态恢复和凋亡抑制。ICA 已证明可通过增强抗氧化酶的产生减轻氧化应激、保护细胞免受氧化损伤，其通过激活核因子 E2 相关因子 2（Nrf2）/ 硫氧还蛋白相互作用蛋白（Txnip）/ 硫氧还蛋白（Trx）信号增强细胞抗氧化防御，从而抑制脊髓损伤模型中 ROS/MDA 的积累。剂量依赖性实验显示，ICA 可通过上调 SOD/GSH 恢复氧化还原平衡。免疫荧光分子检测显示，ICA 具有双重调节作用：上调 Trx，同时抑制 Txnip 和 NLRP3 表达。这些分子研究结果共同表明，ICA 通过协调调节 Nrf2/Txnip/Trx-NLRP3 轴发挥细胞保护作用，同时对抗氧化应激和炎症信号。
5.3 骨代谢调节
IDD 与骨骼代谢通过双向病理串扰相互作用。椎间盘退变继发的生物力学代偿失调导致脊柱关节应力分布异常，破坏生理性骨重塑，易引发骨质疏松和骨赘形成；反之，代谢性骨病（尤其是雌激素缺乏性骨质疏松）可通过基质稳态失调加剧 IDD 进展。值得注意的是，IDD 相关炎症会放大破骨细胞生成，从而使骨重塑平衡向过度吸收倾斜。大量研究表明，ICA 可增强成骨细胞活性，同时抑制破骨细胞形成，从而促进骨形成、改善骨密度。骨髓间充质干细胞（BMSCs）具有强大的增殖能力和多向分化潜能，可分化为成骨细胞和软骨细胞，在骨与软骨修复中起关键作用。Li 等在对照剂量 - 时间实验中发现，兔源 BMSCs 对 ICA 呈浓度依赖性增殖反应，在 48 小时内以 1 μmol/L 时达到细胞增殖和成骨分化峰值。Jiao 等在关节软骨损伤模型中证实了 ICA 的软骨保护功效，其显示 ICA 可剂量响应性增强 BMSC 软骨形成，同时上调 II 型胶原和骨形态发生蛋白 2（BMP2）表达（软骨再生的关键生物标志物）。
Zhou 等报道，ICA 作为植物雌激素，可通过增强成骨细胞中胰岛素样生长因子 - 1（IGF-1）信号的快速诱导激活雌激素受体，从而促进骨形成。研究进一步表明，高浓度 ICA 可刺激成骨细胞分化成熟，同时抑制骨吸收，最终增强骨与软骨的再生能力。ICA 通过 IGF-1/BMP/Smad 通路刺激成骨细胞分化，同时抑制破骨细胞生成。在 3D 胶原水凝胶中，1 μmol/L 的 ICA 可最佳增强 BMSC 增殖和成骨标志物（BMP-2、Runt 相关转录因子 2（RUNX-2））表达。
5.4 胶原稳态
胶原是椎间盘的基本组成部分，主要位于纤维环和髓核，其存在对维持椎间盘的结构完整性、赋予其弹性和承受外部压缩力至关重要，因此调节胶原代谢对椎间盘的稳定性至关重要。IDD 的发病与胶原稳态破坏密切相关，其特征是合成代谢与分解代谢过程失衡。近期研究表明，这种代谢失调由三条关键调节通路介导：（1）胶原生物合成调节因子，包括合成酶、生长因子及相关调节蛋白；（2）胶原 olytic 酶，尤其是 MMPs 和半胱氨酸蛋白酶；（3）炎症介质，包括促炎和抗炎细胞因子。这些分子因子共同构成复杂的调节网络，控制椎间盘微环境中的胶原合成与降解。在大鼠 IDD 模型中，3-6 mg/kg/ 天的 ICA 给药显著上调 II 型胶原和聚集蛋白聚糖表达，同时抑制 MMP 介导的 ECM 降解。
5.5 抑制铁死亡机制
铁死亡是一种铁依赖的调节性细胞死亡形式，其特征是通过两个核心生化过程（细胞内铁过载、铁催化的膜多不饱和脂肪酸过氧化）导致致命的脂质过氧化物积累，形态学特征包括线粒体萎缩（膜密度增加、嵴减少），同时保持质膜完整、核形态正常、无染色质浓缩。新兴证据证实铁死亡参与 IDD 发病机制，作为椎间盘主要营养供应管道的软骨终板发生退行性钙化，破坏生物力学稳定性和营养扩散。Wang 等证明，氧化应激和铁过载加速软骨终板细胞矿化，诱导线粒体功能障碍和 IDD 进展。谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）- 谷胱甘肽（GSH）轴是关键的抗氧化防御系统，其中 GPX4 以 GSH 为辅助因子，通过酶促作用中和脂质过氧化物。Yao 等发现，BACH1 介导的 GPX4 抑制是通过诱导铁死亡促进氧化应激和髓核失神经支配的机制。在叔丁基过氧化氢诱导的氧化应激模型中，蛋白 / 脂质过氧化标志物升高与椎间盘细胞退变相关，而铁死亡抑制剂显著减轻 IDD 进展。
Zhu 等报道，IDD 后沉默调节蛋白 3（Sirt3）水平降低，导致细胞铁死亡，其利用泛素特异性蛋白酶 11（USP11）对 Sirt3 进行去泛素化和稳定，从而减少氧化应激、抑制细胞铁死亡，进而减轻 IDD。多项研究通过激素干预在大鼠骨微血管内皮细胞（BMECs）中建立铁死亡模型，随后用 ICA 干预显示，与激素组相比，细胞活力显著改善，GSH、SOD 水平升高，ROS、MDA、亚铁离子水平降低，这些结果表明 ICA 增强细胞抗氧化能力，抑制 BMECs 铁死亡。Xiao 及其同事通过综合机制研究表明，ICA 通过减轻软骨细胞铁死亡、减少关节软骨退变发挥软骨保护作用，其保护作用由多种分子机制介导，包括（1）激活 SLC7A11/GPX4 抗氧化信号轴；（2）通过上调 II 型胶原表达恢复 ECM 稳态；（3）通过调节 SOX9 转录因子增强软骨分化能力；（4）显著降低细胞内 ROS、脂质过氧化物、MDA 等氧化应激标志物水平。
5.6 抑制焦亡机制
焦亡是一种促炎性程序性细胞死亡形式，表现为细胞肿胀、质膜破裂、释放细胞内容物放大炎症级联反应的独特形态学特征，其机制由炎症半胱天冬酶和 Gasdermin（GSDM）蛋白激活调控。焦亡激活的经典通路在 IDD 的病理生理学中起重要作用，其主要机制包括引发髓核细胞死亡、导致椎间盘 ECM 无序降解、诱导周围组织继发性炎症，这凸显了理解和潜在调节焦亡与椎间盘健康和疾病关系的必要性。研究发现，与 IDD 相关的焦亡相关基因主要包括 NOD 样受体含 pyrin 结构域蛋白家族、半胱天冬酶家族、IL-1β、GSDMA 等成员。在 IDD 进展过程中，髓核细胞持续分泌大量促炎细胞因子，其中 TNF-α 和 IL-1β 最为显著。Zhang 等证明，抑制 Bax、Caspase-3、IL-1β、P53 等关键凋亡蛋白的高表达可延缓椎间盘组织凋亡，阻止 IDD 进展。此外，Shi 等报道，在软骨细胞模型中给予 ICA（100 μmol/L）后，IL-1β、IL-18、MMP-1、MMP-13、NLRP3、Caspase-1、GSDMD 等焦亡相关蛋白的表达水平显著降低（P < 0.05），表明 ICA 可有效抑制细胞焦亡，进而减轻炎症。
越来越多的证据强调 NLRP3 炎症小体激活在 IDD 发病机制中的关键作用，机制研究表明，NLRP3 炎症小体激活触发一系列病理事件，其中产生的炎症介质进一步加剧椎间盘内的退变过程，激活的 NLRP3 炎症小体复合物主要 orchestrates IDD 进展中涉及的各种病理机制，包括（1）持续的炎症反应；（2）焦亡性细胞死亡；（3）ECM 降解；（4）椎间盘细胞凋亡，所有这些均促成退变级联反应。NLRP3 炎症小体被公认为焦亡过程中的关键效应分子，抑制 NLRP3 炎症小体介导的焦亡已被证明可减轻 II 型胶原降解，从而可能延缓 IDD 进展。Zeng 等在大鼠局灶性脑缺血 - 再灌注模型中，连续给予 20 mg/kg、40 mg/kg、80 mg/kg 的 ICA，结果显示，与对照组相比，ICA 治疗组 IL-1β 和 IL-18 阳性细胞表达显著减少，ICA 组 NLRP3、凋亡相关斑点样蛋白（ASC）、Caspase-1 蛋白水平显著降低，分别在 P < 0.01 和 P < 0.05 水平具有统计学意义。NLRP3 炎症小体是由 NLRP3、ASC 和 Caspase-1 前体组成的多蛋白复合物，这些发现表明 ICA 可能有效抑制 NLRP3 炎症小体信号通路，从而减轻炎症反应。
6. 未来展望
6.1 机制阐明
尽管 ICA 已显示出治疗潜力，但其作用的精确分子机制仍未完全明确，各研究中关于其对特定信号通路（如 NF-κB 与 MAPK）的调节存在矛盾数据，迫切需要标准化实验模型和系统的通路分析来解决这些差异，阐明背景依赖性效应。
6.2 临床验证
虽然动物模型的临床前研究已显示疗效，但这些结果尚未在人体试验中一致复制，为解决这一转化差距，严格的多中心临床试验至关重要，这些研究应侧重于建立标准化治疗方案、验证不同患者人群的治疗效果、评估长期安全性和最佳给药方案。
6.3 制剂优化
ICA 的水溶性差、生物利用度低为有效递送带来重大挑战，新兴策略（如将 ICA 与水凝胶支架或纳米颗粒载体结合）在提高其治疗指数方面显示出潜力，但需要进一步优化这些制剂以最大化递送效率、最小化脱靶效应。
6.4 协同组合
探索联合治疗（如将 ICA 与基质修饰剂配对）可能潜在放大治疗效果，但这种方法需要彻底研究潜在的药物 - 药物相互作用和药代动力学改变，以确保安全性和有效性。
6.5 ICA 的药理相互作用和安全性
在 IDD 特异性研究中，关于 ICA 与其他药物的相互作用或慢性毒性的现有证据仍然稀少。然而，现有药代动力学数据表明，ICA 通过细胞色素 P450 酶（如 CYP3A4）进行肝代谢，这可能引发与通过这些途径代谢的药物（如他汀类药物或抗凝剂）的相互作用。骨关节炎模型的临床前研究报告，长期给予 ICA 的全身毒性较低，尽管高剂量方案（啮齿类动物 > 100 mg/kg/ 天）可能诱发轻度肝肾应激。骨质疏松症的临床试验显示，治疗剂量（15-60 mg / 天）下安全性良好，但人类长期（>12 个月）毒性数据缺乏。重要的是，没有针对 IDD 的研究评估 ICA 与非甾体抗炎药（NSAIDs）或皮质类固醇（常用于疼痛管理）的联合效应，强调这些局限性是为了强调未来 IDD 研究中严格进行药代动力学和毒理学研究的必要性。
7. 结论
作为淫羊藿的主要活性成分，ICA 通过抗炎、抗氧化和代谢调节机制在 IDD 中显示出多方面的治疗潜力。现有证据表明，ICA 调节 NF-κB 通路以重新平衡细胞因子产生，激活抗氧化酶以对抗氧化应激，并通过成骨细胞 / 破骨细胞活性调节骨 / 胶原代谢。然而，批判性评估显示现有研究存在三个关键局限性：（1）关于 ICA 的剂量依赖性效应存在差异，一些研究报告呈 U 型疗效曲线，而另一些研究显示线性关系；（2）大多数动物模型未能完全重现人类 IDD 的病理生理学，尤其是在模拟慢性退变过程方面；（3）由于种属特异性药代动力学，报告的生物利用度可能无法转化为临床环境。这些局限性凸显
