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光动力治疗（PDT）中可激活光敏剂（aPS）存在激活效率低等问题。研究人员开发基于苯并噻吩嗪（BP）的 ROS 催化自放大小分子光敏偶联物（SMPCs），如 BP-Mel 与 R848 形成 BMR，诱导肿瘤抑制和免疫级联反应，为精准高效 PDT 提供新策略。
在肿瘤治疗的探索中，光动力治疗（Photodynamic Therapy, PDT）凭借高时空选择性、低毒性和微创性等独特优势崭露头角。然而，传统可激活光敏剂（Activatable Photosensitiser, aPS）介导的 PDT 面临双重困境：一方面，内源性刺激（如活性氧 ROS、低 pH 等）含量低且分布不均，导致 aPS 激活效率不足；另一方面，单一 PDT 的光治疗效果有限，难以突破肿瘤微环境的重重壁垒，肿瘤治疗的精准性与有效性亟待提升。如何在复杂的肿瘤微环境中实现光敏剂的高效激活，并通过多机制协同增强治疗效果，成为科研人员亟需攻克的难题。
为突破上述瓶颈，中国研究人员开展了一项富有创新性的研究。他们聚焦于苯并噻吩嗪（Benzothiophenazine, BP）这一具有潜力的光敏分子，提出了 ROS 催化自放大小分子光敏偶联物（Small-Molecule Photosensitizer Conjugates, SMPCs）的设计策略，相关成果发表在《Biomaterials》。
研究人员采用的关键技术方法包括：基于 BP 的光致敏机制系统研究，构建全笼状前光敏平台 BP-Cl，通过引入不同胺类分子合成系列 SMPCs；将化疗药物美法仑（Melphalan）与 BP-Cl 结合制备 BP-Mel，并与 TLR7/8 激动剂瑞喹莫德（Resiquimod, R848）封装形成纳米激动剂 BMR；利用红外光照触发内源性 ROS 响应，通过检测活性氧（如超氧阴离子 O2•?、羟基自由基?OH）生成、观察免疫原性细胞死亡（Immunogenic Cell Death, ICD）及树突状细胞（Dendritic Cell, DC）成熟等评估治疗效果。
研究结果
苯并噻吩嗪的光致敏机制研究
BP 类化合物在抗菌和抗癌应用中展现出强大的光动力活性，其主要通过电子转移过程产生超氧阴离子 O2•?，并经超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase, SOD）催化，通过哈伯 - 韦斯 / 芬顿（Haber-Weiss/Fenton）反应协同增强耐缺氧能力，适用于缺氧肿瘤治疗。
ROS 催化自放大 SMPCs 的构建与激活
研究人员构建了笼状分子平台 BP-Cl，以此为基础引入美法仑合成 BP-Mel。在红外光照和内源性 ROS 触发下，BP-Mel 实现自放大激活，高效释放活性 BP 引发 I 型 PDT（主要通过电子转移生成自由基），同时释放美法仑诱导乳腺癌细胞的免疫原性细胞死亡。实验证实，BP-Mel 对 ROS（如?OH）敏感，且呈现自放大特性。
纳米激动剂 BMR 的协同治疗效应
将 BP-Mel 与 TLR7/8 激动剂 R848 封装形成 BMR 后，可发挥光化疗增敏与免疫激活的级联效应：BP-Mel 诱导局部肿瘤损伤和免疫原性细胞死亡，R848 强效刺激树突状细胞成熟，增强肿瘤特异性 T 细胞反应。在 EMT6 荷瘤小鼠模型中，BMR 介导的联合治疗显著抑制肿瘤生长，诱导强大的肿瘤抑制和免疫治疗级联反应。
研究结论与意义
本研究开发的 ROS 催化自放大 SMPCs 策略为可激活光敏偶联物的定制化设计提供了新范式。通过 BP 的光动力效应与化疗药物、免疫激动剂的协同作用，不仅突破了内源性刺激对 aPS 激活的限制，更实现了光动力 - 化疗 - 免疫治疗的多模态协同，为精准高效肿瘤治疗提供了新思路。特别是 BMR 纳米激动剂在荷瘤小鼠模型中的优异表现，彰显了其在克服肿瘤异质性、增强免疫应答方面的潜力，为临床转化提供了有价值的研究基础，有望推动肿瘤治疗向更精准、更高效的方向迈进。
