编辑推荐：
推荐
为解决胰腺癌高转移、复发及化疗耐药问题，研究人员探讨 TGF-β2 反义寡核苷酸（TGF-β2i）对吉西他滨化疗敏感性的影响。发现 TGF-β2i 可抑制细胞增殖、迁移，与吉西他滨协同作用，延缓肿瘤生长转移，为胰腺癌治疗提供新策略。
论文解读
胰腺癌因其恶性程度高、易转移复发且化疗耐药性强，一直是临床治疗的难题。目前，以吉西他滨为一线药物的化疗方案效果有限，肿瘤微环境（TME）中转化生长因子 -β（TGF-β）家族成员尤其是 TGF-β2，被证实与癌细胞转移及化疗抵抗密切相关，但具体机制尚不明确。为突破这一困境，韩国忠北国立大学的研究团队开展了针对 TGF-β2 在胰腺癌中作用的研究，相关成果发表在《Biomedicine》。该研究通过多模型验证，揭示了 TGF-β2 反义寡核苷酸（TGF-β2i）联合吉西他滨在增强化疗敏感性和抑制转移中的关键作用，为胰腺癌治疗提供了新方向。
主要技术方法
研究采用了多种实验模型和技术：①人胰腺癌细胞系（PANC-1、MIA PaCa-2、AsPC-1）进行细胞增殖、迁移及凋亡检测；②与胰腺星状细胞（hPSCs）的共培养模型和包含癌相关成纤维细胞的胰腺癌类器官模型（CIPCO），模拟肿瘤微环境；③流式细胞术分析癌症干细胞（CSCs）表面标志物（CD44+CD24+EpCAMHigh）；④免疫缺陷小鼠原位异种移植模型验证体内抗肿瘤及抗转移效果；⑤qRT-PCR 和 Western blot 检测基因及蛋白表达。
研究结果
TGF-β2i 抑制胰腺癌细胞活力与增殖
通过 WST-8 细胞活力测定和集落形成实验发现，TGF-β2i 显著降低 PANC-1、MIA PaCa-2、AsPC-1 细胞活力，其半抑制浓度（IC50）分别为 48.87 μM、29.38 μM、135.2 μM，并减少克隆形成面积，表明其可抑制肿瘤细胞的增殖能力。
TGF-β2i 减弱胰腺癌细胞迁移能力
伤口愈合实验和 Trans-well 迁移实验显示，TGF-β2i 处理后，细胞迁移能力显著下降，且预处理组效果更优。这表明 TGF-β2i 能有效抑制癌细胞的迁移和趋化特性，可能通过阻断 TGF-β2 介导的信号通路发挥作用。
TGF-β2i 减少癌症干细胞样细胞群体
流式细胞术分析表明，TGF-β2i 处理后，EpCAMHigh、CD44+CD24+及 CD44+CD24+EpCAMHigh细胞比例显著降低，提示 TGF-β2i 可下调 CSCs 亚群，抑制其自我更新和肿瘤起始能力，从而降低肿瘤的恶性程度和复发风险。
TGF-β2i 与吉西他滨协同诱导细胞死亡
SynergyFinder Plus 分析显示，TGF-β2i 与吉西他滨在 PANC-1 和 MIA PaCa-2 细胞中具有协同效应，联合处理组凋亡细胞比例增加，且 TGF-β2 蛋白表达进一步降低。这表明两者联合可通过增强细胞毒性，包括凋亡和坏死机制，提高化疗敏感性。
TGF-β2i 抑制肿瘤微环境介导的迁移增强
在与 hPSCs 的间接共培养模型中，hPSCs 诱导的癌细胞迁移被 TGF-β2i 显著抑制，提示 TGF-β2i 可阻断肿瘤 - 基质间的旁分泌信号，抑制基质细胞对癌细胞迁移的促进作用，从而减少转移的发生。
CIPCO 模型验证 TGF-β2i 对细胞外基质的调控
在包含 CAFs 和 ECM 的 CIPCO 模型中，TGF-β2i 联合吉西他滨可降低 TGF-β2 mRNA 表达，并抑制吉西他滨诱导的 COL1A1 和 VIM 等 ECM 成分的表达，表明其能通过调节肿瘤微环境中的细胞外基质重塑，克服基质介导的化疗耐药。
小鼠模型证实联合治疗的体内效果
原位异种移植小鼠模型显示，TGF-β2i 与吉西他滨联合治疗可显著延缓肿瘤生长，减少肝转移灶数量，降低肿瘤组织中增殖细胞核抗原（PCNA）表达，肝组织 HE 染色显示转移面积减少。这为临床联合用药提供了体内实验依据。
研究结论与意义
本研究证实，TGF-β2 通过调控肿瘤内在特性（如 CSCs 维持）和外在微环境（如 CAFs 和 ECM 相互作用），在胰腺癌的化疗耐药和转移中起关键作用。TGF-β2i 通过降解 TGF-β2 mRNA，减少其蛋白表达，不仅能直接抑制胰腺癌细胞的增殖和迁移，还能通过重塑肿瘤微环境，增强吉西他滨的化疗敏感性，抑制转移。该研究首次在多种模型中验证了 TGF-β2 作为治疗靶点的潜力，为胰腺癌的联合治疗策略提供了新视角，有望改善患者预后。未来研究可进一步探索 TGF-β2i 与免疫治疗的联合应用，以全面克服肿瘤微环境的多重耐药机制。
