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为解决酒精使用障碍（AUD）现有药物纳曲酮（NTX）疗效有限的问题，研究人员探讨 GAL (1?15)+NTX 的作用。发现其可减少大鼠酒精觅求与消费，涉及中脑边缘系统，为 AUD 治疗提供新策略。
酒精，这个在人类社会中既带来欢愉又引发诸多健康与社会问题的饮品，其导致的酒精使用障碍（Alcohol Use Disorder, AUD）正成为全球公共卫生的重大挑战。AUD 患者不仅表现出对酒精的失控性摄入，还会在戒断时出现负面情绪状态，且目前治疗手段有限。临床上常用的纳曲酮（Naltrexone, NTX）作为 μ- 阿片受体拮抗剂，虽能通过调节中脑边缘多巴胺能系统减弱酒精的奖赏效应，但受限于副作用、个体反应差异等问题，疗效并不理想。因此，寻找更有效的治疗策略迫在眉睫。
在这样的背景下，西班牙马拉加大学的研究人员开展了一项极具创新性的研究，相关成果发表在《Biomedicine》杂志上。他们聚焦于内源性神经肽甘丙肽（Galanin, GAL）的片段 GAL (1?15) 与 NTX 的联合应用，探索其对 AUD 的治疗潜力。
研究人员采用了多种关键技术方法：首先运用酒精自我给药实验，观察大鼠主动寻求酒精的行为；通过双瓶选择范式，评估大鼠在自愿选择条件下的酒精 consumption；利用开放场实验和刻板行为观察，分析药物对酒精诱导的运动活动和行为模式的影响；借助 ELISA 技术检测背侧纹状体的多巴胺释放量；通过 RT-qPCR 技术分析中脑腹侧被盖区（VTA）、伏隔核（NAc）和下丘脑等脑区中 C-Fos、MOR、多巴胺受体等基因的表达变化。此外，实验中还使用了 GALR2 拮抗剂 M871，以探究相关受体在作用机制中的角色。
3.1 GAL (1?15) 与 NTX 联合显著减少酒精觅求行为，GALR2 参与其中
在酒精自我给药实验中，单独使用 GAL (1?15)（0.3 nmol）或 NTX（0.3 mg/Kg）对大鼠的酒精强化次数和主动杠杆按压次数无显著影响，但二者联合使用时，酒精强化次数和主动杠杆按压次数均显著减少 50%。而当加入 GALR2 拮抗剂 M871 后，GAL (1?15)+NTX 诱导的酒精觅求行为减少效应被显著阻断，表明 GALR2 受体在该联合作用中起到关键作用。
3.2 联合用药减少自愿酒精摄入
双瓶选择实验显示，GAL (1?15)（1 nmol）与 NTX（1 mg/Kg）联合给药后 2 小时，大鼠的乙醇摄入量较对照组显著减少 50%，但对乙醇偏好率无显著影响。24 小时后，各项指标均无显著差异，提示联合用药对短期自愿酒精摄入有抑制作用。
3.3 抑制酒精诱导的运动活动和刻板行为
开放场实验中，腹腔注射酒精（0.5 g/Kg）可使大鼠的总运动距离和平均速度显著增加 50%，而 GAL (1?15)+NTX 联合用药则能完全逆转这一效应，使运动活动恢复至基线水平。刻板行为观察显示，NTX 单独使用可减少刻板运动次数，联合用药时效果更强，进一步表明二者协同抑制酒精的行为效应。
3.4 减少背侧纹状体多巴胺释放
酒精注射可导致背侧纹状体多巴胺浓度升高，NTX 单独使用时多巴胺浓度进一步增加，而 GAL (1?15)+NTX 联合用药则使多巴胺浓度显著降低，提示联合用药通过抑制酒精诱导的多巴胺释放，进而减弱酒精的奖赏效应。
3.5 调节中脑边缘系统相关基因表达
在 VTA 和 NAc 中，GAL (1?15)+NTX 联合用药显著增加 C-Fos 和 MOR 的 mRNA 表达，提示神经元活动增强和阿片系统参与。在 NAc 中，还观察到 D1 受体表达增加，而 D2 受体在 NTX 单独使用时表达增加。在下丘脑，NTX 单独及联合用药均能增加 C-Fos 表达，但对 MOR 和 POMC 无显著影响。这些基因表达的变化表明，联合用药通过调节中脑边缘系统的多个靶点发挥作用。
综上所述，该研究首次证实 GAL (1?15) 与 NTX 联合使用可显著减少大鼠的酒精觅求行为和自愿酒精摄入，其作用机制涉及 GALR2 受体介导的中脑边缘系统调节，包括多巴胺能和阿片能系统的交互作用。这一发现为 AUD 的治疗提供了全新的药物组合策略，有望通过多靶点协同作用克服现有单药治疗的局限性，为开发更有效的 AUD 治疗药物开辟了新方向。同时，研究中揭示的 GAL (1?15) 与 NTX 的协同作用机制，也为深入理解神经肽与阿片系统在成瘾中的相互作用提供了重要理论依据，对推动成瘾性疾病治疗的基础与临床研究具有重要意义。
