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针对溃疡性结肠炎（UC）治疗中传统药物副作用问题，研究人员对吲哚洛芬进行 C-7 位酰胺 / 磺酰胺修饰，合成 32 种衍生物。发现 7m、7x、7y、8d 具中度 COX-2 选择性（SI=10.57–18.35），其中 7y 抗炎效果优于塞来昔布，且胃安全性更佳，为 UC 治疗提供新方向。
溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis, UC）如同肠道内一场难以平息的 “战火”，持续的炎症不仅让患者饱受腹痛、腹泻之苦，还伴随着肠道穿孔、癌变等潜在威胁。目前临床常用的抗炎药物如 5 - 氨基水杨酸、皮质类固醇等，虽能暂时压制炎症，但长期使用可能引发药物依从性差、肿瘤并发症等问题，而非甾体抗炎药（NSAIDs）因同时抑制环氧化酶 - 1（COX-1）和环氧化酶 - 2（COX-2），更是难逃胃肠道出血等副作用的 “阴霾”。选择性 COX-2 抑制剂虽聚焦炎症靶点，但高剂量长期使用可能增加血栓风险，如何在疗效与安全性间找到平衡，成为 UC 治疗领域的关键难题。
为突破这一困境，漳州卫生职业学院的研究人员将目光投向曾因 COX-1 强抑制作用退市的吲哚洛芬（Indoprofen），试图通过结构改造，剥离其 “伤害性”，保留 “治疗性”。他们在吲哚洛芬的 C-7 位引入酰胺和磺酰胺基团，设计合成了 32 种新型衍生物，并对其进行了系统的生物学评价。这项研究成果发表在《Bioorganic Chemistry》，为 UC 治疗药物的开发提供了新的思路。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：通过分子对接模拟筛选 C-7 位修饰的潜在优势；运用有机合成技术构建酰胺（7a-7y）和磺酰胺（8a-8g）取代的吲哚洛芬衍生物；借助环氧化酶抑制试验测定化合物对 COX-1 和 COX-2 的半抑制浓度（IC50），计算选择性指数（SI）；利用脂多糖（LPS）诱导的小鼠巨噬细胞模型评估抗炎活性，检测一氧化氮（NO）、肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）、白细胞介素 - 6（IL-6）等炎症因子水平；通过葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的小鼠结肠炎模型进行体内药效和安全性评价，包括组织学损伤分析及胃黏膜安全性评估。
关键研究结果
化合物的 COX 选择性与抗炎活性
环氧化酶抑制试验表明，与吲哚洛芬（SI=0.78）和塞来昔布（Celecoxib，SI=57.47）相比，化合物 7m、7x、7y 和 8d 展现出中度 COX-2 选择性（SI=10.57–18.35）。其中，7y 在抑制 LPS 诱导的小鼠巨噬细胞产生 NO、TNF-α 和 IL-6 方面表现优于塞来昔布，显示出更强的抗炎效力。
体内安全性与药效评价
在大鼠胃安全性试验中，7y 相比吲哚洛芬显著降低了致溃疡风险，展现出更优的胃肠道安全性。在 DSS 诱导的小鼠 UC 模型中，7y 能显著减轻结肠组织学损伤，证明其对 UC 具有明确的治疗效果。
药代动力学特征
吸收、分布、代谢和排泄（ADME）研究显示，所合成的化合物具备良好的口服生物利用度潜力，为其作为新型口服 UC 治疗药物提供了药代动力学基础。
研究结论与意义
本研究通过对吲哚洛芬 C-7 位的结构改造，成功将其从非选择性 COX 抑制剂转化为中度选择性 COX-2 抑制剂，其中 7y 凭借 18.35 的选择性指数、显著的抗炎活性及优异的胃安全性脱颖而出。这一发现不仅为吲哚洛芬类药物的 “复活” 提供了科学依据，更揭示了通过精准结构修饰平衡药物靶点选择性与安全性的策略。研究结果表明，中度 COX-2 选择性抑制剂可能规避传统 NSAIDs 和高选择性 COX-2 抑制剂的双重风险，为 UC 治疗开辟了一条兼顾疗效与安全性的新路径。未来，以 7y 为先导化合物的进一步优化，有望为临床提供更安全有效的 UC 治疗选择，推动炎症性肠病治疗领域的发展。
