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Mer 酪氨酸激酶（MerTK）过表达与多种肿瘤发生发展相关，是重要抗癌靶点。研究人员设计合成系列 2 - 取代苯胺嘧啶衍生物作为 MerTK 抑制剂。 lead compound 15f 抑制活性优异（IC50=37.5±2.7 nM），具良好药代动力学性质，为肿瘤治疗提供新选择。
在肿瘤的复杂发病机制中，酪氨酸激酶家族的异常激活往往扮演着关键角色。Mer 酪氨酸激酶（MerTK）作为 Tyro3-Axl-Mer（TAM）家族的重要成员，其组成型过表达与多种恶性肿瘤的发生、发展及治疗抵抗密切相关。例如在非小细胞肺癌（NSCLC）、乳腺癌、急性淋巴细胞白血病（ALL）等疾病中，MerTK 的过度表达不仅会增强肿瘤细胞的存活能力，还会导致肿瘤对化疗药物产生耐药性，这使得开发高效、安全的 MerTK 抑制剂成为肿瘤治疗领域的重要研究方向。然而，现有的 MerTK 抑制剂如 UNC569 虽有一定疗效，但存在 hERG 通道抑制等安全性问题，限制了其临床应用，因此亟需开发结构新颖、副作用小且具有良好药代动力学性质的新型抑制剂。
为解决上述问题，河北科技大学、河北中医药大学等国内研究机构的研究人员开展了相关研究。他们系统设计并合成了一系列 2 - 取代苯胺嘧啶衍生物，旨在筛选出高效低毒的 MerTK 抑制剂。研究发现，lead compound 15f 在抑制 Mer 激酶活性、抗肿瘤细胞增殖及诱导细胞凋亡等方面表现出色，且具有较高的口服生物利用度和良好的安全性，为肿瘤治疗提供了新的候选药物。该研究成果发表在《Bioorganic Chemistry》。
研究中用到的主要关键技术方法包括：通过薄层层析（TLC）监测反应进程，利用核磁共振（1H NMR、13C NMR）和高分辨质谱（HRMS）对目标化合物及中间体的结构进行确证，采用高效液相色谱（HPLC）验证化合物纯度，运用分子对接技术研究化合物与 Mer 激酶的结合模式，通过细胞增殖实验、细胞迁移实验及凋亡检测等评估化合物的抗肿瘤活性，还进行了药代动力学评价以考察化合物的体内特性。
化学合成
研究人员通过多步反应合成目标化合物。以 Scheme 1 为例，5 - 溴 - 2,4 - 二氯嘧啶（5）与反式 - 4 - 氨基环己醇（6）在室温下经亲核取代反应得到中间体 7（反式 - 4-((5 - 溴 - 2 - 氯嘧啶 - 4 - 基) 氨基) 环己醇），后续通过一系列反应构建不同结构的衍生物。所有化合物结构均经1H NMR、13C NMR 和 HRMS 确证，纯度均 > 95%。
生物学评价
15f 对 Mer 激酶表现出优异的抑制活性，IC50值为 37.5±2.7 nM，对 A2780、MDA-MB-231、HCT116 等多种癌细胞系具有广谱抗增殖活性。机制研究表明，其能剂量依赖性地抑制癌细胞迁移并诱导凋亡。分子对接显示，化合物与 Mer 激酶结构域通过氢键等相互作用稳定结合，验证了设计的合理性。
药代动力学研究
药代动力学评价显示，15f 具有良好的药代动力学性质，包括高曲线下面积（AUC）、较长半衰期和 32.4% 的口服生物利用度（F），且其生物利用度显著高于化合物 UNC2250（F:23%）。此外，15f 的 hERG liability 极低，降低了心脏毒性风险。
研究结论表明，该研究成功设计合成的系列 2 - 取代苯胺嘧啶衍生物中，15f 作为一种结构新颖的多维度 MerTK 抑制剂，在抑制肿瘤生长、诱导凋亡及药代动力学特性方面均表现优异，为 MerTK 靶向抗肿瘤药物的开发提供了新方向。其在解决现有抑制剂安全性问题的同时，拓展了 MerTK 抑制剂的结构多样性，有望为临床肿瘤治疗提供更有效的选择，对推动肿瘤靶向治疗的发展具有重要意义。
