新型二芳基脲衍生物作为强效 II 型 TRK 抑制剂对抗多种获得性耐药突变的发现

TRK 抑制剂 Larotrectinib 和 Entrectinib 因 TRK 结构域继发突变致耐药，疗效受限。研究人员设计系列新型二芳基脲衍生物（II 型 TRK 抑制剂），其中化合物 18d 对 TRKAWT/G595R/G667C抑制活性强，优于 Repotrectinib，为耐药 TRK 突变治疗提供新候选。

　　在癌症治疗的探索版图中， Tropomyosin 受体激酶（TRK）作为一类跨膜受体酪氨酸激酶家族，因其在多种肿瘤中的异常激活而成为备受瞩目的靶点。随着第一代 TRK 抑制剂拉罗替尼（Larotrectinib）和恩曲替尼（Entrectinib）获 FDA 批准，靶向 TRK 融合阳性肿瘤的治疗曾掀起希望浪潮。然而，临床实践中，TRK 结构域的继发性突变（如溶剂前沿突变 TRKA^G595R、TRKB^G639R和 xDFG 基序突变 TRKA^G667C等）导致的获得性耐药迅速成为拦路虎，这些突变如同狡猾的 “叛变者”，让原本有效的药物逐渐失效，使得开发能对抗耐药突变的新型抑制剂成为燃眉之急。

为突破这一困境，国家重点实验室先导药物成药性研究（上海医药工业研究院有限公司，NO. NKLYT2024017）的研究人员开展了一项关键研究。他们基于分子杂交策略，设计并合成了一系列新型二芳基脲衍生物，旨在开发强效的 II 型 TRK 抑制剂。这项发表在《Bioorganic Chemistry》的研究成果，为 TRK 耐药肿瘤的治疗带来了新曙光。

研究中，研究人员主要采用了分子设计与合成、酶活性抑制测定（检测 IC₅₀值）、细胞增殖实验（以 BaF3-LMNA-TRK 突变细胞系为模型）等技术方法，通过体外实验评估化合物对 TRK 野生型及突变体的抑制能力。

分子设计

研究以已知的 II 型 TRK 抑制剂 GNF-5837 和化合物 9 为基础，通过分子杂交策略将不同药效基团结合，设计出一系列二芳基脲衍生物。这种设计思路如同搭建 “分子积木”，期望通过结构优化获得对耐药突变体具有高亲和力的新型抑制剂。

关键化合物活性评估

代表性化合物 18d 展现出卓越的抑制能力：对 TRKA^WT、TRKA^G595R、TRKA^G667C的 IC₅₀值分别为 0.82 nM、1.82 nM 和 0.12 nM，显示出对野生型及两种耐药突变体的强效抑制。在细胞水平实验中，其对 BaF3-LMNA-TRKA^G595R和 BaF3-LMNA-TRKA^G667C细胞系的增殖抑制 IC₅₀值分别为 23.76 nM 和 0.33 nM，显著优于第二代 TRK 抑制剂瑞普替尼（Repotrectinib，IC₅₀分别为 28.14 nM 和 25.69 nM）。

结论与意义

研究成功开发了一类新型二芳基脲衍生物作为 II 型 TRK 抑制剂，其中化合物 18d 通过靶向 TRK 的 DFG-out 构象，有效克服了溶剂前沿和 xDFG 突变介导的耐药性。其高选择性和强效抑制活性为治疗 TRK 融合阳性肿瘤及耐药患者提供了极具潜力的先导化合物，为后续优化及临床转化奠定了坚实基础。这项工作不仅拓展了 TRK 抑制剂的结构多样性，更重要的是为解决肿瘤靶向治疗中棘手的耐药问题提供了新策略，有望推动 TRK 靶向药物向更高效、更持久的治疗方向迈进。