综述：以 PROTACs 靶向 KRAS 和 SOS1 作为抗肿瘤药物的概述

本综述聚焦 KRAS 突变驱动的癌症治疗挑战，介绍 KRASG12C抑制剂现状及耐药问题，重点阐述 PROTAC 介导的 KRAS 和 SOS1（Son of Sevenless 1）降解策略，涵盖相关化合物结构、设计策略、构效关系及体内外活性，展望该领域发展机遇与挑战。

　　

KRAS 是人类癌症中突变频率最高的癌基因，其突变激活驱动约 25% 的人类癌症。Son of Sevenless 1（SOS1）在 KRAS 信号通路中至关重要，通过催化无活性的 GDP 结合型 KRAS 转化为有活性的 GTP 结合型 KRAS，因此被视为泛 KRAS 抑制的潜在靶点。目前，sotorasib、adagrasib、fulzerasib 和 garsorasib 四种 KRAS^G12C特异性抑制剂已获监管批准，但对 KRAS^G12C抑制的获得性耐药迅速出现。此外，其他常见的 KRAS 突变（如 G12D 和 G12V）仍缺乏有效的治疗药物。

PROTAC 介导的 KRAS 和 SOS1 降解已成为克服这些问题的有前途策略，近年来取得了快速进展。

KRAS^G12C降解剂

2020 年，Zeng 等人介绍了一种新型的共价 KRAS^G12C PROTAC——XY-4-88（2）。该化合物通过将 POI 配体 1（KRAS^G12C抑制剂 ARS-1620 的类似物）与含哌啶的连接子连接到 cereblon（CRBN）配体沙利度胺的 4 位而设计合成。在 GFP-KRAS^G12C报告细胞中，用 1μM 的 XY-4-88 处理 16 小时后，约 50% 的 GFP-KRAS^G12C被降解。进一步研究表明，XY-4-88 诱导 KRAS^G12C/CRBN 相互作用。