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该综述聚焦内耳诊疗领域，探讨生物传感器与微流控技术的整合应用。内容涵盖机电、电化学和生物标志物传感器的进展，微流控装置模拟耳蜗流体环境，以及靶向药物递送系统等，为内耳疾病的诊断、治疗及临床应用提供全面框架。
1. 引言
内耳包含负责听觉的耳蜗和平衡的前庭器官，其复杂结构在离子流体（外淋巴和内淋巴）中通过机电和电化学过程实现功能。毛细胞（HCs）损伤是听力和平衡丧失的主要原因，且哺乳动物毛细胞无法再生，创伤、药物等因素可导致永久性损伤。传统诊疗方法存在感染、听力损失等风险，微纳技术的发展推动了仿生内耳组件的研发，如人工基底膜（ABM）、人工毛细胞（AHC）等，同时微流控与生物传感器的结合为内耳疾病诊疗提供了新方向。
2. 机电传感
微纳机电系统（MEMS & NEMS）结合 3D 打印等技术，开发出高灵敏度的柔性生物电子器件。仿生听觉器官如 AHC、ABM 和人工鼓膜（ATM），通过压阻、压电和摩擦电等效应实现能量转换。例如，压电传感器利用 PVDF、PZT 等材料直接将声能转化为电能，具有自供电、响应快等优点；压阻传感器适合低频检测，但动态响应较慢；摩擦电传感器在宽频范围内表现出高灵敏度。此外，光学传感器和受蜘蛛丝启发的气流传感器也为听觉感知提供了新思路。然而，现有传感器多忽略流体和电化学过程，限制了对生物听觉系统的真实模拟。
3. 电化学传感
内耳的离子梯度（如外淋巴低 K+高 Na+，内淋巴相反）对其功能至关重要，离子失衡与梅尼埃病等相关。电化学传感器通过离子选择性膜、酶基传感器等监测离子浓度和神经递质，如碳纳米管修饰的微电极可实时追踪耳蜗外淋巴中的抗坏血酸。微纳制造的掺硼金刚石（BDD）微电极具有低背景电流和生物相容性，适用于体内药物浓度监测。水凝胶基传感器通过离子印迹技术选择性吸收钾离子，结合微流控可调节离子平衡，为治疗内耳疾病提供新途径。
4. 生物标志物传感
内耳疾病的生物标志物包括遗传物质（如 SNPs、基因突变）、蛋白质、细胞外囊泡（EVs）等。微流控技术结合 PCR、微阵列等实现了遗传突变的快速检测，如单核苷酸多态性（SNP）基因分型。蛋白质组学和代谢组学分析揭示了内耳液中与疾病相关的蛋白质和代谢物，如梅尼埃病患者外淋巴中的特定蛋白。EVs 作为新兴标志物，其携带的生物分子可反映细胞状态，微流控辅助的 EV 分离和分析为疾病早期诊断提供了可能。POC 诊断设备整合微流控和电化学传感，可实时监测生物标志物，推动个性化医疗发展。
5. 微流控技术：力学、电子、化学和生物学的接口
微流控技术为模拟内耳的流体环境提供了平台，但其在整合多传感器时面临信号串扰和材料兼容性挑战。例如，微流控系统通过施加流体压力模拟耳蜗基底膜的变形，或利用声学流体学可视化声致流体运动。人工前庭模型和血迷路屏障（BLB）芯片的开发，有助于理解内耳生理和药物递送。然而，材料的生物相容性和长期稳定性仍是关键问题，碳基材料和仿生涂层的应用可改善传感器耐久性。未来，微流控与其他技术的结合有望实现内耳疾病的精准诊疗。
6. 药物递送系统
6.1 靶向递送
内耳药物递送面临血迷路屏障（BLB）阻隔、药物扩散慢和全身毒性等问题。靶向递送技术如可控释放支架、渗透泵和微流控往复式给药系统，可提高药物在耳蜗的分布效率。例如，往复式微流控平台通过周期性输注和回吸，减少流体压力对毛细胞的损伤，促进药物混合和运输。然而，药物分布的基底 - 顶端梯度和递送精度仍需优化。
6.2 控制释放
纳米技术和组织工程推动了药物载体的发展，如 PLGA 聚合物、透明质酸（HA）和明胶甲基丙烯酸酯（GelMA）水凝胶。这些载体可实现药物的持续释放，如双载体系统延长药物在中耳的停留时间，表面修饰的微球增强与圆窗膜（RWM）的粘附，提高药物生物利用度。聚合物的生物降解性和毒性需符合国际标准，以确保临床应用的安全性。
7. 药代动力学和治疗后监测
药代动力学评估依赖于耳蜗内药物分布的定量分析，如外淋巴采样、荧光标记和微 CT 成像。微流控给药系统结合电生理测量和荧光成像，可实时监测药物分布和疗效。例如，荧光标记的示踪剂通过共聚焦显微镜显示药物在耳蜗的基底 - 顶端分布。未来，整合多模态监测技术和人工智能（AI）可优化治疗方案，提高内耳疾病的诊疗效果。
8. 组织工程和再生医学
干细胞技术和 3D 生物打印为内耳再生提供了可能。诱导多能干细胞（iPSCs）和间充质干细胞（MSCs）可分化为毛细胞和螺旋神经节神经元（SGNs），修复受损的听觉系统。3D 打印的仿生耳蜗模型结合导电水凝胶和电声刺激（EAS），促进耳蜗类器官的成熟和功能化。然而，类器官的血管化不足和神经整合问题仍需解决，微流控技术的应用有望改善细胞存活和功能。
9. 结论
该综述总结了基于 MEMS/NEMS 的生物电子传感器与微流控技术在内耳诊疗中的整合进展，包括机电、电化学和生物标志物传感器，微流控药物递送和监测系统，以及组织工程方法。尽管面临传感器小型化、生物相容性等挑战，这些技术为内耳疾病的早期诊断、精准治疗和器官再生提供了广阔前景，未来需进一步优化多传感器平台和实时数据处理能力。
10. 未来展望
内耳的解剖和生理屏障限制了现有诊疗技术的发展，3D 打印微针、纳米结构和无泵微流控技术为非侵入性采样和药物递送提供了新工具。微流控与生物电子学的结合有望开发更接近生物功能的人工内耳，而脑类器官与耳蜗类器官的共培养为听觉信息传递研究提供了模型。人工智能在药物设计和疗效预测中的应用将推动个性化治疗的发展，整合多种技术的平台将成为内耳诊疗的未来方向。
