编辑推荐：
推荐
为解析经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）遗传学特征，研究人员利用循环肿瘤 DNA（ctDNA）开展研究。发现 2 种分子亚型，明确全基因组复制（WGD）预后价值及 BCL6 调控机制，揭示 ctDNA 对疗效评估意义。成果为精准诊疗提供新方向。
论文解读
研究背景与意义
淋巴瘤作为一类起源于淋巴细胞的恶性肿瘤，其异质性给精准诊疗带来巨大挑战。经典型霍奇金淋巴瘤（classical Hodgkin lymphoma, cHL）作为其中的重要亚型，约占霍奇金淋巴瘤的 90% 以上，其特征性的 Reed-Sternberg 细胞仅占肿瘤微环境的 1%-5%，其余大部分为非恶性的炎症细胞。这种独特的组成使得传统组织活检难以全面捕获肿瘤的遗传信息，且治疗后 PET/CT 检查中阳性病灶的良恶性鉴别也缺乏有效手段。此外，cHL 的分子发病机制尚未完全阐明，尤其是遗传不稳定性的具体模式、预后标志物的筛选以及关键调控基因的作用机制等问题，制约了靶向治疗的发展。
为突破这些瓶颈，一项发表于《Blood》的研究应运而生。研究人员聚焦 cHL 的遗传学特征，利用循环肿瘤 DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）这一微创性生物标志物，试图从血液中解锁肿瘤的分子密码，为 cHL 的分型、预后判断和治疗策略优化提供新视角。
研究机构与核心内容
该研究由未知研究机构的科研团队开展，旨在通过 ctDNA 分析揭示 cHL 的遗传异质性，明确关键驱动机制及预后相关标志物，并探索潜在治疗靶点。研究取得了一系列突破性成果，为 cHL 的精准医学实践奠定了重要基础。
主要技术方法
研究采用了以下关键技术：
- 全基因组测序（whole-genome sequencing, WGS）：对 cHL 患者的 ctDNA 进行高深度测序，检测基因突变、体细胞拷贝数变异（somatic copy number alterations, SCNAs）及全基因组复制（whole-genome duplication, WGD）等遗传改变。
- 生物信息学分析：运用突变特征分析算法，识别与激活诱导胞苷脱氨酶（activation-induced cytidine deaminase, AID）相关的突变特征、微卫星不稳定性（microsatellite instability, MSI）特征及染色体不稳定性（chromosomal instability, CIN）特征。
- 表观基因组学分析：通过染色质可及性测序（ATAC-seq）和组蛋白修饰分析（如 H3K27 乙酰化检测），探讨 BCL6 基因调控的表观机制。
- 细胞功能实验：利用 BCL6 降解剂处理 cHL 细胞系，通过基因表达谱分析和细胞增殖实验，验证 BCL6 的生物学功能。
- 样本队列：纳入具有明确临床病理特征的 cHL 患者队列，部分样本用于 ctDNA 动态监测治疗前后的分子变化。
研究结果
1. cHL 的分子亚型与遗传不稳定性机制
通过 ctDNA 分析，研究人员将 cHL 分为两种主要遗传亚型：
- AID/MSI 驱动型（64% 病例）：表现为更高的突变负荷，突变特征富集于 AID 介导的碱基编辑及 MSI 相关模式，提示适应性免疫通路异常在肿瘤发生中的作用。
- 染色体不稳定性（CIN）型（36% 病例）：以体细胞拷贝数变异（SCNAs）增多为特征，涉及染色体结构重排和数目异常，可能与有丝分裂检查点缺陷相关。
2. 全基因组复制（WGD）的预后价值
与其他 B 细胞肿瘤（如弥漫大 B 细胞淋巴瘤）相比，WGD 在 cHL 中更为常见（具体频率未提及）。进一步分析显示，WGD 状态与接受 ABVD 方案（阿霉素、博来霉素、长春花碱、达卡巴嗪）治疗患者的预后显著相关，提示其可作为预测治疗反应的生物标志物。
3. 非编码区调控突变与 BCL6 的关键作用
- 非编码突变的普遍性：86% 的 cHL 病例存在类似弥漫大 B 细胞淋巴瘤的非编码调控区突变，这些突变可能通过影响转录因子结合或表观调控元件，参与肿瘤发生。
- BCL6 体细胞表达数量性状基因座（somatic expression quantitative trait locus, seQTL）：30% 的病例中发现 BCL6 基因座的反复体细胞突变，该 seQTL 与染色质可及性增强、H3K27 乙酰化水平升高相关，同时破坏 PRDM1（一种抑癌转录因子）的结合。在 68% 的病例中观察到 BCL6 弱至强表达，其表达模式与生发中心 B 细胞类似，通过基因抑制程序调控细胞周期和分化。功能实验表明，降解 BCL6 可导致其直接结合的核心基因集去抑制，并显著抑制 cHL 细胞增殖，证实 BCL6 为潜在治疗靶点。
4. 新抗原特征与肿瘤微环境
新抗原的数量和克隆性与肿瘤微环境类型密切相关，高克隆性新抗原负荷的病例倾向于富集免疫激活型微环境，且对免疫检查点阻断治疗反应更佳，提示新抗原谱可作为免疫治疗疗效预测指标。
5. ctDNA 在疗效评估中的应用
治疗后 PET/CT 阳性病灶的性质（肿瘤残留 vs. 炎症反应）鉴别困难，而 ctDNA 动态监测显示，病灶中检测到肿瘤特异性突变提示真性残留，反之则可能为良性炎症，为临床决策提供了分子层面的证据。
研究结论与讨论
本研究通过 ctDNA 整合基因组、表观基因组和功能学分析，系统揭示了 cHL 的遗传异质性及关键驱动机制：
- 分子分型体系：建立了基于遗传不稳定性机制的 cHL 亚型分类，为个性化治疗提供了理论依据。AID/MSI 型可能对靶向 DNA 损伤修复或免疫调节治疗敏感，而 CIN 型则需关注细胞周期调控靶点。
- 预后与治疗标志物：WGD 作为 ABVD 治疗预后标志物的发现，有助于优化风险分层；BCL6 通路的深入解析为开发 BCL6 抑制剂或降解剂提供了实验基础。
- 技术创新：ctDNA 在疗效评估中的应用突破了传统影像技术的局限，为微创化、动态化监测肿瘤负荷开辟了新路径。
研究同时指出，尽管 BCL6 在 cHL 中的作用机制与生发中心 B 细胞有相似性，但其在肿瘤微环境中的特异性调控网络仍需进一步研究。此外，不同亚型对免疫治疗响应差异的分子基础尚未完全明确，未来需扩大样本量并结合单细胞测序技术，以更精细地刻画肿瘤 - 微环境互作图谱。总体而言，该研究不仅深化了对 cHL 分子病理的认识，更通过多维度证据链为临床转化提供了丰富靶点和技术工具，推动了淋巴瘤精准医学的发展。
