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为解决癌细胞清除不彻底及耐药克隆存活导致白血病复发的问题，研究人员探讨急性淋巴细胞白血病（ALL）中 RIPK1 依赖性坏死性凋亡机制，发现 SMAC 模拟物诱导坏死性凋亡与组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制具协同作用，为靶向治疗提供新方向。
在癌症治疗的漫长征程中，如何彻底清除癌细胞、阻止复发一直是医学界的核心挑战。急性淋巴细胞白血病（ALL）作为一种恶性血液肿瘤，其治疗困境尤为突出 —— 传统疗法常因癌细胞的凋亡抵抗和耐药克隆存活导致治疗失败。现有研究表明，肿瘤细胞通过激活促生存和抗凋亡信号（如抑制凋亡通路）逃避死亡，而探索不同于凋亡的程序性细胞死亡途径，成为突破耐药难题的关键方向。此前已有研究发现，ALL 细胞对 RIPK1 依赖性坏死性凋亡（一种由受体相互作用蛋白激酶 1 介导的程序性坏死）存在独特敏感性，小分子 SMAC 模拟物可激活这一通路诱导癌细胞死亡。然而，尽管 SMAC 模拟物在临床试验中展现出安全性，但单药疗效有限，亟需开发联合治疗策略以增强其抗白血病效果。
为攻克这一难题，研究人员围绕 “如何增强坏死性凋亡的抗白血病效应” 展开深入研究。通过构建骨髓微环境模型进行 ** 离体（ex vivo）药物反应分析，发现坏死性凋亡诱导与组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制之间存在强大协同作用。进一步结合转录组分析和体内（in vivo）**CRISPR 筛选技术，揭示了由主转录调节因子 SP1、p300 和 HDAC2 组成的基因调控网络对坏死性凋亡的驱动作用。研究结果表明，SP1 或 p300 的缺失会使细胞对坏死性凋亡产生抵抗，而 HDAC2 的缺失则通过 SMAC 模拟物增强 RIPK1 依赖性细胞死亡敏感性。在人源白血病患者衍生模型中，联合诱导坏死性凋亡与 HDAC 抑制展现出显著的体内抗白血病活性。该研究成果发表在《Blood》杂志，为克服 ALL 治疗耐药提供了全新的理论依据和治疗策略。
研究主要采用的关键技术方法包括：
- 离体药物反应 profiling：在骨髓微环境模型中评估药物组合的协同效应；
- 转录组分析：揭示基因表达谱变化与坏死性凋亡调控的关联；
- 体内 CRISPR 筛选：通过基因编辑技术系统性鉴定关键调控基因；
- 患者衍生白血病模型：利用临床样本构建体内模型验证治疗效果。
研究结果
1. 骨髓微环境中坏死性凋亡与 HDAC 抑制的协同效应
通过离体实验发现，SMAC 模拟物诱导的 RIPK1 依赖性坏死性凋亡与 HDAC 抑制剂联用，可显著增强 ALL 细胞死亡，提示两者在分子机制上存在协同调控路径。
2. 转录调控网络驱动坏死性凋亡的机制解析
转录组分析显示，SP1、p300 和 HDAC2 参与的基因调控回路是坏死性凋亡激活的核心。功能实验证实，敲除 SP1 或 p300 会导致细胞对 SMAC 模拟物诱导的坏死性凋亡产生耐药，而 HDAC2 缺失则显著增强细胞对该通路的敏感性，表明三者通过动态平衡调控转录程序影响细胞死亡命运。
3. 体内联合治疗的抗白血病活性验证
在患者来源的 ALL 小鼠模型中，联合应用 SMAC 模拟物与 HDAC 抑制剂展现出强大的抗肿瘤效果，显著抑制白血病进展，延长荷瘤小鼠生存期，验证了转录调控靶向策略的临床转化潜力。
研究结论与讨论
本研究首次揭示了坏死性凋亡激活的转录依赖性机制，明确 SP1/p300/HDAC2 调控轴在 ALL 细胞死亡中的关键作用，并通过多组学和功能验证阐明了 HDAC 抑制与坏死性凋亡诱导的协同机制。研究结果不仅拓展了对肿瘤细胞死亡调控网络的认知，更提供了 “转录调控靶向 + 非凋亡程序性细胞死亡诱导” 的联合治疗新策略，为克服 ALL 治疗中的凋亡抵抗和耐药问题开辟了新方向。未来，靶向这一转录调控轴或可成为清除耐药克隆、预防复发的重要手段，具有重要的临床转化意义。
