母体高脂饮食通过LKB1-TGFβ1炎症通路损害下丘脑5HT受体基因表达并促进幼鼠体细胞生长

本研究针对母体高脂饮食（HFD）对子代能量代谢的早期编程效应，通过分析Wistar大鼠模型，发现HFD暴露导致子代体质量增加、脂肪堆积及下丘脑5-羟色胺受体（Htr1a/Htr2a）和TGF-β1基因表达异常，同时伴随LKB1Ser428和FoxO1Thr24磷酸化水平降低，揭示了HFD通过炎症通路干扰能量稳态的分子机制，为代谢性疾病的早期干预提供理论依据。

　　

论文解读
围产期营养失衡已成为全球健康挑战，尤其是高脂饮食（HFD）的广泛摄入可能通过表观遗传修饰影响子代代谢。肥胖孕妇释放的特定miRNA（如miR-27a-3p）经胎盘传递至胎儿，干扰神经发育和能量平衡。下丘脑作为代谢调控中枢，其5-羟色胺（5-HT）系统通过受体（如5-HT1A/2A）与POMC、AgRP神经元互作调节摄食行为。然而，母体HFD如何通过LKB1-TGFβ1炎症通路影响子代下丘脑5-HT系统尚不明确。

巴西联邦伯南布哥大学的研究团队通过Wistar大鼠模型，探究母体HFD对子代生长、代谢及下丘脑分子网络的影响。研究采用标准饲料（10%脂肪）与HFD（50%脂肪）喂养孕鼠，检测子代体质量、颅骨发育及血清指标，并运用qPCR和Western blot分析下丘脑基因表达及蛋白磷酸化水平。

研究结果

1. 母体HFD增加子代生长参数和肥胖风险
   HFD子代在出生后21天（PND21）体重显著增加，颅骨横向和纵向轴径扩大，脂肪堆积增多，血清总胆固醇升高而肌酐降低，提示早期代谢异常。

2. 下丘脑5-HT受体和炎症信号异常
   HFD组子代下丘脑Htr1a、Htr2a和Tgfb1 mRNA表达上调，但LKB1^Ser428、CREB^Ser133和FoxO1^Thr24磷酸化水平降低，表明LKB1-TGFβ1通路受损可能通过减少转录因子活性干扰能量感知。

3. 摄食行为未受影响但能量稳态早期紊乱
   尽管子代摄食量无变化，分子层面已出现5-HT系统与炎症通路的协同失调，提示代谢异常可能先于行为表型出现。

结论与意义
该研究首次揭示母体HFD通过抑制LKB1^Ser428磷酸化，削弱其调控的TGF-β1炎症通路，进而上调5-HT受体表达，促进子代肥胖倾向。这一发现为代谢性疾病的“发育起源”假说提供了新机制，即产前营养过剩可能通过下丘脑微炎症环境“重编程”神经递质网络。尽管行为表型尚未显现，分子层面的早期异常提示干预窗口期可能提前至幼年期。未来需延长观察至成年期，并探索性别差异及靶向LKB1-TGFβ1通路的干预策略。论文发表于《Brain Research》，为生命早期营养干预提供了理论依据。