综述：YAP/TAZ：肿瘤发生的缩影

这篇综述系统阐述了转录共激活因子YAP（Yes-associated protein）和TAZ（transcriptional coactivator with PDZ-binding motif）作为Hippo信号通路核心效应器，通过多机制（如PTM（post-translational modifications）、核质穿梭、染色质重塑）调控肿瘤发生的研究进展，为靶向治疗提供新视角。

　　

YAP/TAZ：肿瘤发生的多面手

Abstract
YAP和TAZ作为Hippo信号通路的核心效应器，通过细胞增殖调控、DNA损伤响应（如结合p73激活PML转录）等机制驱动肿瘤发生。尽管其基因组突变罕见，但过表达现象广泛存在于恶性肿瘤中。其功能实现依赖激酶调控、机械信号转导、表观遗传修饰（如SWI/SNF复合物招募）及核质穿梭等多元途径。

Introduction
从Harold F. Dvorak提出的“肿瘤是不愈合的伤口”理论出发，研究焦点已从癌细胞本身扩展到肿瘤微环境。YAP/TAZ作为细胞物理特性的传感器，整合Hippo依赖/非依赖通路（如G_12/13、Wnt、PI3K/AKT/MAPK），通过TEAD转录因子调控细胞命运。细胞密度通过β1-整合素-FAK-SRC或E-钙黏蛋白-NF2通路动态调节YAP^on/^off状态，而LATS1/2磷酸化（如S127/S89位点）介导其胞质滞留或SCF^β?Trcp依赖的泛素化降解。

Structural and Functional Insight
YAP/TAZ的WW结构域通过PPxY基序与转录因子（如AP-1、c-Jun）相互作用，调控造血和成骨。其核内相分离形成的转录凝聚体显著影响染色质空间排布，为靶向干预提供新思路。

Nuclear–Cytoplasmic Shuttling
突破传统“静态分布”认知，YAP/TAZ通过核输入/输出速率动态平衡实现功能切换。磷酸化修饰（如CK1介导的C端磷酸降解决定子修饰）和14-3-3蛋白结合是关键调控节点。

DNA-binding Partners
YAP/TAZ的致癌或抑癌特性取决于其DNA结合伙伴（如TEAD家族、RUNX）。不同靶基因群功能差异显著，例如DLG5丢失促进YAP^on状态，而NUAK2通过MYPT1介导的细胞骨架调控形成正反馈循环。

Epigenetic Modifications
YAP/TAZ招募染色质重塑复合物（如SWI/SNF、NuRD）和组蛋白修饰酶，通过ARID1A等因子抑制TEAD活性，揭示力学信号与表观遗传的交叉对话。

Conclusions
针对YAP/TAZ-TEAD互作界面“不可成药”的挑战，未来需聚焦PTM调控机制和核凝聚体形成过程。泛素-蛋白酶体系统（如SCF^β?Trcp）和核转运蛋白或成药物开发突破口。

Funding
本研究获美国国立癌症研究所（1R01CA287731-01A1等）资助，插图为BioRender平台绘制。