编辑推荐：
本综述聚焦脑放疗后迟发性认知障碍，探讨海马、脑白质、皮层等结构的放射敏感性，分析放疗引发认知损伤的病理机制（如神经炎症、血管损伤等），总结剂量限制及质子治疗等防护策略，为临床优化放疗方案提供参考。
1. 引言
脑放疗后迟发性神经认知障碍会显著降低长期存活患者的生活质量，其症状严重程度和出现时间各异，表现为轻至重度认知缺陷，如注意力或记忆障碍和 / 或执行功能障碍综合征，严重时可导致皮质下痴呆。脑放疗后，海马、脑白质等特定脑组织结构会发生改变，尽管有多种机制被提出解释辐射诱导的脑损伤，但脑区放射敏感性和脑辐射毒性的知识仍不明确。本综述旨在阐述辐射诱导认知障碍的病理生理过程，描述特定健康脑组织受辐射后的耐受性和放射学改变，以更好地理解其放射敏感性，并探讨潜在的改进方法。
2. 方法
采用系统评价和 Meta 分析的首选报告项目（PRISMA）报告指南指导本综述的进行。通过 PubMed、Cochrane 和 Embase 数据库检索 2013 年至 2024 年 10 月期间发表的文章，使用 “脑”“脑放疗”“辐射诱导脑损伤”“认知” 等关键词筛选与 cranial radiotherapy 后认知障碍病理生理学相关的研究，还检索了涉及认知功能的特定脑区放射敏感性的数据，关键词包括 “海马”“大脑皮层”“脑白质”“胼胝体”“杏仁核”“小脑”。此外，还回顾了纳入研究的参考文献，以查找可能被电子检索遗漏的相关著作。研究仅限于成年患者（18 岁以上），排除接受脑放疗的儿科人群，除病理生理学部分外，临床前研究也排除在分析之外。整个研究过程详见图 1。
3. 结果
3.1 病理生理学
放疗可诱导脱氧核糖核酸损伤，导致正常细胞死亡。在海马区，辐射暴露后可能直接抑制神经前体细胞的增殖，而神经前体细胞在所有年龄段对学习和记忆新信息都是必需的。然而，其他研究对海马的成人神经发生活动提出了质疑，并认为神经前体细胞之间的放射敏感性存在差异，例如在齿状回和脑室下区，可能存在延迟恢复。辐射诱导的微环境变化似乎比直接作用于神经前体细胞对神经发生的抑制作用更大。脑暴露于电离辐射会引发不适当的神经炎症反应，并激活氧化应激，这种反应是由电离辐射直接诱导的小胶质细胞表型变化驱动的。活化的小胶质细胞通过分泌促炎介质（细胞因子或趋化因子），如肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）、白细胞介素 1β（IL-1β）或 IL-6，抑制神经发生，促进神经前体细胞的星形胶质细胞分化和淋巴细胞的募集，并参与微血管损伤。微血管损伤是电离辐射诱导的另一种更直接的机制，脑放疗会导致小血管结构改变，内皮细胞死亡和血小板粘附，导致血管闭塞和透明样变，血脑屏障破坏。脑放疗还会影响成熟神经元，导致树突形态和功能改变，这些树突改变与神经递质水平紊乱相关，引发突触反应的整体功能障碍。脱髓鞘和少突胶质细胞（参与髓鞘再生）的丢失是 cranial radiotherapy 诱导神经功能障碍过程中描述的另外两种机制。
总之，脑放疗后认知障碍的病理生理学是长期的、复杂的、动态的，涉及脑微环境的显著变化的多种机制，已报道不同参与区室（血管、神经元、神经胶质）之间的相互作用。然而，这些机制尚未完全了解，所报道的假设需要在进一步的研究中得到证实。应考虑开发创新的体外模型，以更好地研究肿瘤异质性、空间生理学和放疗对脑组织的影响，三维体外模型为此提供了有希望的候选。
3.2 健康脑组织的放射敏感性
3.2.1 大脑皮层
大脑皮层是一个由多个细胞结构层组成的复杂结构，并分为不同的结构和功能区域（前额叶、运动区、顶叶、视觉区、内嗅区）。三项回顾性研究表明，在接受脑（或局灶性脑）放疗的神经胶质瘤患者中，皮质区域具有特定的放射敏感性。第一项研究包括 54 名患者，发现平均剂量大于 40 Gy 后一年，皮质厚度存在剂量 - 反应关系，尤其是在参与认知功能的皮质区域（内嗅区和顶叶下部）。第二项研究对 15 名患者进行，也发现放疗后一年观察到皮质变薄的显著剂量效应，额叶为 0.0024 mm/Gy，颞叶为 0.0046 mm/Gy。最后一项研究分析了 105 名患者的 MRI 数据，表明放疗后两年灰质体积发生显著变化，皮质体积减少 3.5%，在参与认知和执行运动的区域更为明显。基于这些数据，已估计出正常组织并发症概率模型，以设计皮层保护方法，发现常规分割放疗的剂量阈值为 28.6 Gy 时，严重皮质萎缩（定义为大于 5%）的概率为 20%。然而，需要注意的是，这些研究均未评估这些结果对认知功能的临床相关性或放疗对每个皮质层的更精确影响。
3.2.2 海马
多年来，海马的保存一直是脑照射研究的主要领域。由于海马齿状回存在神经源性干细胞群，且海马在记忆功能中起核心作用，因此假设海马的改变可能解释脑放疗后观察到的记忆障碍（至少是早期和早期延迟的）。在一项对 52 名接受放疗的脑肿瘤患者的前瞻性队列研究中，测量了放疗前和放疗后 1 年的海马体积，海马平均剂量与海马体积损失显著相关，高剂量放疗（平均剂量大于 40 Gy）后 1 年海马平均体积减少 6%。有趣的是，如果平均剂量低于 10 Gy，则未观察到变化。除了脑放疗后观察到的形态学变化外，还提出了血管改变。在一项对 58 名接受放疗的鼻咽癌患者的前瞻性队列研究中，报告了放疗对海马亚层的影响，并与健康对照组进行了匹配，发现放疗后 3 个月和 6 个月，双侧海马以及双侧颗粒细胞层、双侧海马角 1、双侧分子层和双侧下托的体积随时间减少，这种体积损失与放疗剂量相关，双侧海马、双侧颗粒细胞层、左下腹托和右侧分子层的高体积损失与认知能力下降相关。许多研究报告了海马放疗剂量对认知功能的临床影响。Gondi 等人在一项对 28 名接受脑照射的良性或低级别成人脑肿瘤成年患者的前瞻性队列研究中发现，双侧海马 40% 的生物等效剂量（以 2 Gy 分次，EQD?，假设海马的 α/β 比率为 2 Gy）大于 7.3 GyEQD?/α/β2Gy与韦氏记忆量表 - III 单词列表（WMS-WL）延迟回忆受损相关，左海马最大剂量 15 Gy 和 6.2 Gy 以上剂量在 30% 以上也与视觉整合改变相关（仅在单变量分析中）。在一项对 158 名接受放疗的鼻咽癌患者的回顾性队列研究中，海马 40% 的剂量大于 15 Gy 与焦虑的可能性更高相关。在一项对 60 名接受脑放疗（预防性脑照射或局灶性脑照射）的成年人的前瞻性队列研究中，观察到海马放疗的剂量 - 反应与记忆下降（通过霍普金斯语言学习测试修订版 [HTLV-R] 6 个月延迟回忆测量）相关，双侧海马 50% 的剂量超过 22.1 Gy 与 20% 的下降风险相关。考虑到海马的放射敏感性及其临床意义，海马保护方法已被开发并在文献中大量描述。NRG 肿瘤学 CC001 III 期试验的主要结果测试了 518 名脑转移患者中避免海马的全脑放疗加美金刚与全脑放疗加美金刚对认知的影响，并分析了个体轨迹，6 个月时，避免海马的全脑放疗加美金刚组的认知失败风险（通过一系列认知测试测量：用于处理速度和执行功能的轨迹制作测试、用于记忆的 HVLT-R 和用于语言流畅性的受控口语单词联想）显著低于全脑放疗加美金刚组（调整后风险比 [HR]：0.74；95% 置信区间 [CI]：0.58-0.95）。在对试验结果的长期分析中，随访超过 1 年，接受避免海马的全脑放疗加美金刚治疗的患者表现出持续的认知功能保留，随着时间的推移，认知症状更少。该试验最近的二次分析表明，生存超过 4 个月或原发性肺组织学或基线时患者报告的认知障碍较轻的患者似乎从避免海马的全脑放疗中获益更多。
然而，避免海马的全脑放疗仍存在争议，其他 II 期和 III 期试验未发现海马避免策略的临床益处，这可能是由于研究人群的异质性（各种组织学、使用的不同剂量方案：25 Gy 分 10 次或 30 Gy 分 10 次、基线认知测试）和使用的认知测试所致。此外，每个海马可能具有功能不对称性，具有不同的功能，使得对不区分两个海马的体积的剂量学统计存在疑问。
3.2.3 脑白质
白质束参与复杂的认知功能，支持各种分布式认知网络之间的相互作用，六项主要白质束似乎与执行功能有关。有人提出，白质可能对辐射特别敏感，这可能是由于其终末血管化，通过观察脑放疗后与认知障碍相关的白质脑病得出。扩散张量成像是一种先进的 MRI 技术，用于评估白质的微观结构变化，其参数反映水分子的运动性，如平均扩散率和分数各向异性，或轴突损伤和脱髓鞘，如轴向或径向扩散率。几项研究报告了原发性肿瘤脑放疗后白质微观结构的剂量依赖性变化，即使是低剂量（低于 10 Gy）也观察到白质损伤，平均、轴向和径向扩散率随时间和剂量显著增加，并与分数各向异性降低相关。分数各向异性降低与特定白质结构（胼胝体体、穹窿、扣带束）的平均剂量之间似乎存在相关性。在接受超过 20 Gy 的白质中也观察到平均扩散率的显著降低，辐射诱导的白质损伤随时间和剂量而进展。白质的区域放射敏感性也存在差异，在一项对 36 名胶质母细胞瘤患者进行扩散张量成像随访的前瞻性队列研究中，内囊、放射冠、丘脑后辐射和上纵束在放疗后显示出最明显的变化，平均剂量（± 标准差）分别为 26.5 Gy（±20.7）、19.0 Gy（±17.1）、8.9 Gy（±13.6）和 15.8 Gy（±17.8）。据报道，包括邻近布罗卡区和颞上回的浅表白质、下纵束、额枕下束和弓状束在内的双侧岛周白质区域的平均剂量可预测放疗后 6 个月的体积损失，以及左侧白质束的分数各向异性降低和平均扩散率增加，这些左侧岛周白质的微观结构损伤与放疗后语言流畅性下降相关。Tringale 等人报告了前扣带皮层下白质的早期微观结构改变，其特征是放疗后 6 个月分数各向异性降低，平均和径向扩散率增加，这些生物标志物与执行功能下降（灵活性和语言转换能力）相关。据报道，良性或低级别颅底肿瘤放疗期间径向扩散率增加和轴向扩散率降低可预测放疗后 18 个月的语言记忆和语言流畅性下降，在这些系列中，放疗结束时径向扩散率增加可预测治疗后 18 个月的语言流畅性下降。
全脑放疗也会对白质产生影响，白质脑病是全脑放疗的常见长期副作用，脑转移患者放疗后 2 年发生率近 50%，而立体定向放疗后为 5%。边缘回路中的白质纤维束似乎特别敏感，放疗结束时和治疗后一个月，扣带、胼胝体和穹窿的分数各向异性显著降低，平均扩散率增加。鼻咽癌放疗后 6 个月和 12 个月观察到颞叶白质的辐射诱导微观结构损伤，扩散张量成像的扩散指标与颞叶白质束的放疗剂量之间存在相关性。在一项对 146 名接受放疗的鼻咽癌患者的纵向研究中，治疗后第一年内观察到的双侧扣带回角束纤维的白质损伤，其特征是径向和平均扩散率降低，与同侧海马萎缩和进行性认知障碍相关。在 120 名鼻咽癌患者中，治疗后右侧海马旁回、右侧颞下回、右侧颞中回、右侧梭状回和左侧岛叶皮层也观察到时间依赖性白质萎缩，此外，右侧海马旁回和右侧颞下回的白质萎缩与颞叶平均放疗剂量和通过蒙特利尔认知评估（MoCA）测试测量的进行性认知障碍相关。
3.2.4 胼胝体
胼胝体是连接两个大脑半球的主要白质连合，胼胝体参与许多认知网络和认知功能。在一项对 59 名接受脑照射的患者的前瞻性试验中，胼胝体显示出辐射剂量依赖性萎缩：胼胝体中前部体积、后部、前部和全部胼胝体的分数各向异性降低，胼胝体前部的平均扩散率较高，与较高的放疗剂量相关，这些胼胝体微观结构损伤，结合半球内白质损伤，与注意力评分和处理速度下降相关。全脑放疗后 3 个月也报告了整个胼胝体白质微观结构的变化，分数各向异性降低。
3.2.5 小脑
小脑最初被认为是运动功能的 “简单” 调节者，现在被认为是一个高度互联的大脑区域，参与认知和情感活动的调节。在一项对 91 名接受神经胶质瘤放化疗的患者的前瞻性研究中，放疗后的随访中观察到小脑体积丢失，与年龄、放疗后时间和小脑平均剂量相关。在另一项对 62 名接受质子治疗脑肿瘤的患者的队列研究中，MoCA 测试的中度恶化与接受超过 30 Gy 的小脑前部相对体积增加相关。最后，在原发性脑肿瘤患者中发现放疗后通过扩散张量 MRI 评估的小脑微观结构损伤与处理速度之间存在关联，在这项对 65 名患者的前瞻性研究中，小脑白质体积随时间显著下降，小脑皮层体积减少和小脑白质平均扩散率与治疗后处理速度恶化相关，独立于胼胝体和半球内白质损伤。
3.2.6 皮质下深灰质
皮质下深灰质结构在控制脑网络中信息流的传输和整合方面起着关键作用，似乎也受到放疗的影响。在一项对 31 名接受放疗的神经胶质瘤患者的研究中，报告了放疗剂量与大多数皮质下深灰质结构（如丘脑、苍白球、杏仁核、壳核和伏隔核）的体积损失之间的显著关系，体积损失率为 0.16% 至 1.37%/Gy，尾状核未发现这种统计关联。鼻咽癌放疗后也报告了双侧丘脑内侧后段的显著区域性萎缩。
杏仁核是一个小的皮质下结构，由多个核组成，位于内侧颞叶海马前部，是边缘系统的关键结构，与海马、丘脑和大脑皮层相连，在记忆过程和情绪及情感相关行为中起关键作用。Hyunh-Le 等人首次回顾性报告了杏仁核对放疗的一定敏感性，他们在多变量分析中发现杏仁核平均剂量与体积损失之间存在相关性，估计杏仁核体积损失为 0.17%/1 Gy。在最近一项包括 63 名神经胶质瘤患者的前瞻性试验中，也观察到放疗对杏仁核的影响，治疗后 6 个月早期就描述了双侧杏仁核萎缩，并存在剂量 - 效应反应。在对双侧杏仁核进行自动分割后，他们研究了杏仁核亚结构的体积是否可以预测放疗后的认知结果，发现左侧外侧、基底、中央、副基底和皮质杏仁核过渡核体积较大，均与记忆测试（语言和视觉空间）表现较好显著相关，杏仁核萎缩也与情绪健康恶化和焦虑增加相关。
脑室下区在认知和神经发生中具有重要作用，存在神经干细胞，然而，脑室下区似乎与高级别神经胶质瘤的肿瘤发生有关，这些区域存在肿瘤干细胞。据报道，接触或侵犯脑室下区的胶质母细胞瘤患者预后较差，复发风险较高。尽管几项回顾性研究表明，脑室下区高剂量放疗对生存结果有有利影响，但脑室下区放疗剂量与胶质母细胞瘤患者生存之间的相关性仍不明确。在一项对 30 名胶质母细胞瘤患者的小型前瞻性研究中，报告了位于脑室下区的鼻咽癌的保留技术的初步结果（处方剂量：计划靶体积 60 Gy 分 30 次，脑室下区无限制），未观察到鼻咽癌剂量与生存或认知结果之间的显著关联。
尽管已发表的临床数据在人群、总剂量、分割和神经心理学评估方面存在异质性，但证据倾向于强调参与治疗后认知恶化的特定脑区对电离辐射的敏感性。表 1 总结了已发表的与成人患者放疗后临床或放射学影响相关的特定脑结构的建议剂量学限制。一些白质区域的神经生理学，主要是扣带、胼胝体、穹窿，还有小脑白质或皮质区域，似乎受到放疗的显著影响，呈剂量依赖性。MR 成像是检测和监测辐射诱导脑损伤的重要工具，放疗期间或之后的脑扩散 MRI 生物标志物变化似乎可以预测认知能力下降，常见的是分数各向异性降低，径向和平均扩散率增加。扩散张量
