糖尿病性椎间盘退变的调控机制：AGEAT/miR-204-5p/Mapk4轴在髓核细胞线粒体功能与凋亡中的作用

本研究针对糖尿病（DM）加剧椎间盘退变（IVDD）的分子机制展开探索，揭示了长链非编码RNA AGEAT通过ceRNA（竞争性内源RNA）机制结合miR-204-5p，解除对Mapk4的抑制，进而促进髓核细胞（NPCs）凋亡、线粒体功能障碍及细胞外基质（ECM）降解。通过体内外实验证实，沉默AGEAT可显著改善糖尿病IVDD模型的椎间盘完整性，为糖尿病相关IVDD的治疗提供了新靶点。

　　

慢性腰痛是全球范围内致残率最高的健康问题之一，其核心病因是椎间盘退变（IVDD）。近年来，流行病学研究发现，2型糖尿病（T2DM）患者IVDD的发生率和严重程度显著升高，但背后的分子机制一直未被阐明。糖尿病患者的椎间盘组织中，晚期糖基化终末产物（AGEs）异常积累，可诱发髓核细胞（NPCs）凋亡、氧化应激和线粒体功能紊乱，最终导致细胞外基质（ECM）降解。然而，AGEs如何通过表观遗传调控参与这一过程，仍是未解之谜。

为回答这一问题，温州医科大学的研究团队通过转录组测序发现，AGEs可时间依赖性地上调长链非编码RNA AGEAT（AGE-associated transcript）。进一步研究显示，AGEAT过表达会引发NPCs凋亡、线粒体功能障碍和ECM降解。机制上，RNA荧光原位杂交（FISH）证实AGEAT定位于细胞质，作为ceRNA直接结合miR-204-5p，解除其对靶基因Mapk4的抑制作用。在糖尿病IVDD大鼠模型中，椎间盘内注射AAV-sh-AGEAT可显著改善椎间盘完整性，表现为MRI Pfirrmann分级降低、NPCs密度和II型胶原含量恢复。

研究采用了多组学技术（转录组测序、qRT-PCR）、分子互作验证（FISH、双荧光素酶报告实验）和动物模型（STZ诱导糖尿病联合针刺椎间盘退变模型）等关键方法。

研究结果

1. 糖尿病加剧IVDD的临床关联：动物实验证实，糖尿病（DM）组和DM+IVDD组的椎间盘退变程度显著高于对照组。
2. AGEAT的功能验证：AGEs处理NPCs后，AGEAT表达上调；其过表达直接导致细胞凋亡（通过流式细胞术检测）和线粒体膜电位下降（JC-1染色）。
3. ceRNA机制解析：AGEAT通过"海绵吸附"miR-204-5p，上调Mapk4表达（Western blot验证），激活下游促凋亡通路。
4. 治疗潜力验证：沉默AGEAT可逆转上述病理变化，动物实验中AAV-sh-AGEAT治疗组的椎间盘组织学评分显著改善。

结论与意义
该研究首次阐明AGEAT/miR-204-5p/Mapk4轴在糖尿病性IVDD中的核心作用：AGEAT作为ceRNA通过调控miR-204-5p-Mapk4通路，驱动NPCs凋亡和ECM降解。这一发现不仅揭示了糖尿病并发症的新机制，更为临床提供了潜在治疗策略——靶向AGEAT沉默或miR-204-5p激活可能成为延缓糖尿病性IVDD进展的有效手段。相关成果发表在《Cellular Signalling》，为代谢性疾病相关退行性病变的研究开辟了新方向。