肿瘤相关成纤维细胞与癌细胞间谷氨酰胺代谢串扰的研究

肿瘤微环境（TME）中肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）与癌细胞的代谢互作影响肿瘤进展。为揭示谷氨酰胺（Gln）代谢串扰机制，研究人员探讨其摄取、运输、分解及调控通路（如 c-Myc、mTORC 等），发现靶向策略，为肿瘤治疗提供新方向。

　　

在肿瘤的世界里，癌细胞如同贪婪的 “掠夺者”，不断汲取养分以满足其疯狂增殖的需求，而肿瘤微环境（TME）则是它们生存的 “帮凶巢穴”。作为 TME 的重要成员，肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）与癌细胞之间的代谢 “暗语” 一直是科学界探寻的关键谜题。当前，肿瘤治疗面临着代谢可塑性导致的药物抵抗等难题，深入理解 CAFs 与癌细胞间的代谢互作机制成为突破治疗瓶颈的关键。为了揭开这层神秘面纱，四川大学华西口腔医院等国内研究机构的研究人员聚焦于谷氨酰胺（Gln）这一关键代谢底物，开展了肿瘤相关成纤维细胞与癌细胞间谷氨酰胺代谢串扰的研究，相关成果发表在《Cellular Signalling》。这项研究不仅揭示了 CAFs 与癌细胞如何通过 Gln 代谢 “狼狈为奸” 推动肿瘤进展，更为开发针对性的肿瘤治疗策略提供了重要理论依据。

研究人员主要采用了细胞共培养、基因表达分析等技术方法，并涉及临床样本队列中血清谷氨酰胺水平等分析，以此探究 CAFs 与癌细胞间的代谢互作机制。

谷氨酰胺代谢的生理作用

Gln 通过跨膜转运系统（如 SLC1A5 等转运体）进入细胞，经谷氨酰胺酶（GLS）脱氨生成谷氨酸（Glu），为 ATP 生成、大分子生物合成等提供碳和氮骨架，是肿瘤细胞生存的重要能量与物质基础。

谷氨酰胺代谢的致癌通路

c-Myc、mTORC、KRAS 等关键致癌调控因子主导着癌细胞和 CAFs 中的 Gln 代谢重编程，它们如同 “指挥官”，调控着 Gln 代谢的各个环节，推动肿瘤的起始与进展。

肿瘤相关成纤维细胞的代谢支持：向癌细胞提供谷氨酰胺

CAFs 通过增强谷氨酰胺合成酶（GS）表达，利用癌细胞产生的乳酸或 Glu 再生 Gln 并分泌，为癌细胞代谢供能。例如，CAFs 中过表达的 G 蛋白偶联雌激素受体（GPER）可直接上调 GS，满足三阴性乳腺癌（TNBC）细胞的代谢需求，同时低氧和氨环境促进 CAF 自噬，释放更多代谢产物。

癌细胞驱动的肿瘤相关成纤维细胞代谢重编程

癌细胞通过细胞因子（如转化生长因子 β，TGF-β）、外泌体和 TME 重塑，诱导正常成纤维细胞向 CAFs 分化，激活 CAF 自噬和代谢重编程以增强 Gln 合成，且 TME 中的 Gln 饥饿可能参与 TGF-β 介导的肌成纤维样 CAF（myCAF）转化。

谷氨酰胺促进肿瘤相关成纤维细胞和癌细胞的迁移与侵袭

Gln 代谢通过为上皮 - 间质转化（EMT，癌细胞脱离原发灶并获得迁移能力的过程）和基质相互作用提供能量，显著推动肿瘤的迁移和侵袭，这是肿瘤转移的关键步骤。

癌细胞与肿瘤相关成纤维细胞间谷氨酸代谢互作对耐药的影响

CAFs 通过 Gln 代谢、旁分泌信号和代谢偶联介导肿瘤耐药。在前列腺癌（PCa）中，表观遗传重编程的 CAFs 通过沉默 RASAL3 增强巨胞饮作用依赖的 Gln 分泌，为肿瘤三羧酸（TCA）循环供能，导致雄激素剥夺治疗耐药，共培养实验证实 CAF 对 GLS1 衍生 Gln 的依赖维持去势抵抗性 PCa 生长。

靶向谷氨酰胺代谢的治疗药物

针对 Gln 代谢的药物包括酶抑制剂（如 GLS1 抑制剂 telaglenastat，CB-839）、转运体拮抗剂（如 SLC1A5 拮抗剂）和通路调节剂。但由于肿瘤代谢可塑性，单一药物疗效有限，如 CB-839 对经典 Gln 成瘾的 KRAS 突变型胰腺导管腺癌（PDAC）细胞单药疗效不佳，需联合其他策略。

研究表明，CAFs 与癌细胞通过双向代谢共生相互支持：CAFs 为肿瘤提供 Gln 以满足其能量和合成需求，而肿瘤衍生的代谢物（如乳酸、α- 酮戊二酸，α-KG）和旁分泌因子则反向重编程 CAF 代谢。这种动态代谢互作由 c-Myc、mTORC、KRAS、p53、HIF 等通路调控，形成依赖环境的代谢平衡，驱动肿瘤生长、转移和耐药。该研究不仅系统阐释了 CAFs 与癌细胞间 Gln 代谢串扰的分子机制，还为靶向代谢互作开发更有效的肿瘤治疗策略提供了丰富靶点，如 GLS1、SLC1A5、GS 等。同时，研究强调整合人工智能、空间组学等先进技术，以优化治疗靶向性，推动个性化肿瘤治疗的发展，为克服肿瘤治疗抵抗、改善患者预后开辟了新路径。