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为明确如何维持新冠长期保护，研究人员对 192 名接种 AZD1222 或 BNT162b2 的医护人员随访 3 年，分析抗体动态及中和能力。发现 BNT162b2 同源方案抗体滴度和中和能力更优，AZD1222 的不足无法被后续 mRNA 加强弥补，提示免疫印记影响。
新冠疫情爆发后，全球迅速推进多款疫苗研发，mRNA 疫苗（如 BNT162b2）和腺病毒载体疫苗（如 AZD1222）率先获批，在预防重症和死亡方面效果显著。但随着时间推移，疫苗诱导的抗体水平会自然下降，且新冠病毒变异株不断出现，突破感染频发。如何维持长期免疫保护、不同疫苗序贯接种的效果差异，以及免疫印记（original antigenic sin，OAS，又称原始抗原表位原罪）是否影响后续加强免疫应答等问题，成为科学界关注的焦点。目前，关于疫苗接种超过 24 个月后的长期效果数据匮乏，不同疫苗初始接种方案对后续免疫应答的潜在影响尚不明确，这导致对重复加强免疫的推荐缺乏坚实依据。
为解决上述问题，德国罗斯托克大学医学中心（University Medical Center Rostock）的研究人员开展了一项为期 3 年的随访研究，相关成果发表在《Clinical Immunology》。研究以 192 名医护人员为对象，分析了三种接种方案（BNT162b2 同源接种、AZD1222 同源接种、AZD1222 基础 + BNT162b2 加强的异源接种）对体液免疫应答的长期影响，旨在明确首剂疫苗类型是否会通过免疫印记效应影响后续抗体水平及病毒中和能力，为优化新冠疫苗接种策略提供科学依据。
研究主要采用以下技术方法：
- 样本采集与处理：对参与者每 6 个月采集 EDTA 和血清血样，记录接种史、感染史及症状，样本经离心后冻存于 - 80℃。
- 抗体检测：使用 Elecsys? 试剂盒检测抗 SARS-CoV-2 Spike 蛋白（S 蛋白）和核衣壳（N 蛋白）抗体，结果参照 WHO 国际标准转换为结合抗体单位（BAU）。
- 中和能力测定：采用替代病毒中和试验（sVNT）检测对奥密克戎 BA.2 变异株的中和能力，计算中和能力百分比。
- 统计分析：运用卡方检验、曼 - 惠特尼 U 检验、Kruskal-Wallis 检验等分析数据相关性及组间差异。
3.1 研究设计
研究将参与者分为三组：BNT162b2 同源组（66 人）、AZD1222 同源组（61 人）、AZD1222+BNT162b2 异源组（65 人）。基础免疫在 2021/2022 年之交完成，加强针间隔遵循厂商推荐（BNT162b2 为 4 周，AZD1222 为 3 个月），从第三针开始均接种 mRNA 疫苗。随访 3 年间，于基础免疫后 6、12、18、24、30、36 个月采集血样，记录接种和感染情况。
3.2 初始接种方案的长期影响
- 早期差异：6 个月时，异源组抗体滴度和中和能力优于同源组，但考虑到 BNT162b2 和 AZD1222 基础免疫与加强针的间隔差异（分别为 160 天和 100 天），仅对比两组 AZD1222 方案，发现异源组（AZD1222 基础 + BNT162b2 加强）显著优于 AZD1222 同源组。
- 长期趋势：12 个月时三组抗体水平相近，但随后 BNT162b2 同源组持续优于 AZD1222 同源组，且该差异在 36 个月时仍显著。AZD1222 同源组的不足无法通过后续 mRNA 加强针弥补。
3.3 感染率的组间比较
尽管各组抗体水平存在差异，但感染率在三组间分布均匀，且年龄、性别对感染率无影响。这表明疫苗接种方案的差异未显著改变感染风险，可能与病毒变异株免疫逃逸或群体免疫背景有关。
3.4 抗体水平与临床结局的关联
- 突破感染：未发生突破感染的参与者抗 S 蛋白抗体滴度（13,027 BAU/ml）显著高于感染者（9188 BAU/ml），中和能力也更高（84.2% vs 69.8%）。
- 症状严重程度：感染后有症状者的抗体滴度和中和能力低于无症状者，且抗体水平与症状持续时间及数量呈负相关，提示高体液免疫应答可减轻新冠症状。
3.5 感染与接种对免疫的贡献
- 抗体滴度：未感染者中，第四 / 五剂接种可提升抗体滴度；感染者中，随着感染次数增加，抗体滴度呈上升趋势，但差异未达显著。
- 中和能力：感染次数多者中和能力显著更高（如 3-4 次感染 vs 1-2 次感染，中和能力中位数 94% vs 89%），表明感染对中和能力的提升作用可能优于单纯接种。
讨论与结论
研究首次提供了三种接种方案的 3 年随访数据，证实 BNT162b2 同源接种在长期抗体水平和中和能力上优于 AZD1222 同源接种，且 AZD1222 初始接种的不足无法通过后续 mRNA 加强逆转，这可能与免疫印记效应有关 —— 初始接种诱导的 B 细胞克隆会优先被激活，抑制针对新抗原的从头免疫应答。此外，感染对中和能力的提升作用更显著，提示自然感染可增强免疫保护，但依赖突破感染存在传播风险和长新冠隐患。
研究意义在于：
- 揭示了首剂疫苗类型对长期体液免疫的关键影响，为优先选择 mRNA 疫苗作为基础免疫提供了证据。
- 证实免疫印记可能限制后续加强针的效果，呼吁优化疫苗设计（如使用不同佐剂、抗原表位）以规避该效应。
- 强调抗体滴度和中和能力与临床保护的相关性，为制定加强免疫阈值提供了数据支持。
未来需进一步研究细胞免疫应答、不同年龄群体的疫苗效果差异，以及新型疫苗平台如何平衡免疫保护与避免免疫印记，以制定更精准的新冠疫苗接种策略。
