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为解决肝癌治疗药物选择性低、毒副作用大等问题，研究人员开展靶向肝癌的半乳糖基金属卟啉（ZnTPPGal）合成及机制研究。发现其具优良荧光特性，对 HepG2 细胞致死率高，机制与内质网应激和线粒体依赖通路相关，为肝癌治疗提供方向。
肝癌作为全球致死率第四的恶性肿瘤，素有 “癌症之王” 之称，严重威胁人类健康。2020 年全球约 90.6 万新增病例，83 万死亡病例，中国占比近半。当前肝癌治疗药物如奥沙利铂、氟尿嘧啶等面临响应率低、选择性差、毒副作用显著等困境，靶向药物递送成为提升疗效的关键策略。肝细胞表面高表达的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）可特异性结合半乳糖（Gal），成为肝癌靶向治疗的理想靶点。然而，现有卟啉类衍生物在肝癌靶向治疗中应用空白，且机制研究多依赖低通量的 Western blotting 等技术，难以全面揭示分子机制。
在此背景下，国内研究团队针对肝癌靶向治疗的未满足需求，开展了靶向肝癌的半乳糖基金属卟啉相关研究。该研究成果发表在《Colloids and Surfaces B: Biointerfaces》，为肝癌的精准治疗提供了新方向。
研究人员采用点击化学反应用于将四天线半乳糖基与金属卟啉有效偶联，合成了靶向肝癌细胞（HepG2）的四天线半乳糖基金属卟啉 ZnTPPGal，并运用 iTRAQ 蛋白质组学技术从分子水平探究其治疗机制，筛选潜在候选蛋白及调控通路。
合成与表征
通过点击化学反应，成功将四天线半乳糖基与金属卟啉偶联，一步合成目标化合物 ZnTPPGal，该化合物可选择性靶向 HepG2 细胞，具备作为功能性示踪剂的潜力。
细胞实验与荧光特性
细胞成像显示，ZnTPPGal 可被 HepG2 细胞成功摄取并内化。四天线半乳糖基对 ASGPR 的选择性识别，促使化合物在细胞内快速聚集，产生强烈的红色荧光，可用于实时荧光追踪和化合物监测，展现出在药物示踪领域的应用价值。
细胞毒性与机制研究
ZnTPPGal 对 HepG2 细胞具有高致死率，其 IC50为 0.91×10-5M±2.59。蛋白质组学分析表明，ZnTPPGal 可诱导 475 个差异表达蛋白（DEPs），其中 174 个上调，301 个下调（Ratio>1.5 或 < 0.67）。进一步研究发现，其主要通过内质网应激通路和线粒体依赖通路抑制细胞存活、激活细胞凋亡，且未激活自噬。此外，鉴定出 EGFR、ASK1、Cat D、Rho、JNK、RagB 和 Rheb 等功能蛋白可作为肝癌治疗和药物开发的潜在候选蛋白。
该研究成功合成了具有优良荧光特性和高靶向性的 ZnTPPGal，揭示了其通过内质网应激和线粒体依赖通路发挥抗肿瘤作用的分子机制，并筛选出多个潜在治疗靶点。研究不仅拓展了卟啉类化合物在肝癌靶向治疗中的应用，还通过高通量蛋白质组学技术系统解析了作用机制，为肝癌的精准药物开发和药理分析提供了重要方向。其成果有望推动肝癌靶向治疗的发展，为提高患者生存率和生活质量开辟新路径。
