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为解决疏水性抗肿瘤药物（如紫杉醇 PTX）水溶性差、生物利用度低等问题，研究人员设计含 10 个氨基酸的短肽 KK（KIKIDPPIKIK）。其角结构在中性条件形成包载 PTX 的网络，酸性肿瘤微环境刺激下缓释药物，提升疗效且具生物安全性。
在肿瘤治疗的战场上，化疗药物如同威力强大却难以精准操控的 “炮弹”。以紫杉醇（PTX）为代表的疏水性抗肿瘤药物，虽在乳腺癌等癌症的一线治疗中占据重要地位，却因水溶性差、全身毒副作用强、生物利用度低等 “致命短板”，常常陷入 “杀敌一千，自损八百” 的困境。如何将这些 “强力炮弹” 精准输送到肿瘤阵地，同时减少对正常组织的伤害，成为困扰医学界的难题。
为突破这一瓶颈，研究人员将目光投向了智能响应型生物材料 —— 肽水凝胶。这类材料凭借多样的合成方式、优异的生物相容性以及对肿瘤微环境的响应能力，成为药物递送领域的新星。然而，传统实现药物递送功能的肽水凝胶往往需要较长的氨基酸序列，这不仅增加了合成难度和临床成本，也阻碍了其转化应用。在此背景下，一项由相关研究团队开展的研究，为解决上述问题带来了新希望，该研究成果发表在《Colloids and Surfaces B: Biointerfaces》。
研究人员设计了一种仅含 10 个氨基酸的短肽 KK（KIKIDPPIKIK），其核心结构为 D 型脯氨酸（DP）和 L 型脯氨酸（P）组成的转角结构，两侧对称分布着高电点的赖氨酸（K）和疏水性异亮氨酸（I）。这种独特的角结构和氨基酸组成，为构建智能药物递送系统奠定了基础。
研究中用到的主要关键技术方法包括：固相多肽合成法制备短肽 KK，经反相高效液相色谱纯化；利用超高效液相色谱和质谱确认短肽纯度与结构；通过电子透射显微镜观察短肽在中性和酸性条件下的微观结构差异；运用圆二色性光谱分析肽链二级结构变化；借助流变学实验验证水凝胶的可注射性（剪切变稀特性）；通过体外释放实验、体外细胞毒性实验、体内抗肿瘤实验及体内外生物相容性实验评估载药系统性能。
短肽 KK 的结构设计与合成
研究通过合理搭配氨基酸的亲疏水性与构型，设计出多功能智能响应肽 KK。采用固相合成法制备粗肽，经纯化后，超高效液相色谱显示其纯度达 97.35%，质谱分析确认了预期结构，为后续功能研究提供了高质量材料。
水凝胶的形成与微观结构
电子透射显微镜观察发现，在中性条件下，短肽 KK 凭借角结构和疏水性异亮氨酸（I）的相互作用，形成纳米纤维网络，进而组装成半固体水凝胶；而在酸性条件下，高电点赖氨酸（K）质子化导致凝胶网络逐渐解体，这一现象为肿瘤微环境响应性药物释放提供了结构基础。
水凝胶的物理特性与可注射性
流变学实验表明，KK 水凝胶具有剪切变稀特性：在外力作用下可流动，撤去外力后迅速恢复凝胶状态。这一特性使水凝胶能够通过注射精准定位到作用部位，为临床微创给药提供了便利。
药物包载与释放行为
体外释放实验显示，载药短肽水凝胶在中性环境中稳定包载 PTX，而在模拟肿瘤微环境的弱酸性条件下，能够持续释放药物。这种 pH 响应性释放模式，可使药物在肿瘤部位富集，减少全身暴露，降低毒副作用。
抗肿瘤效果与生物安全性
体外细胞毒性实验表明，载药 KK 水凝胶对肿瘤细胞具有显著杀伤作用；体内抗肿瘤实验进一步证实，其可有效抑制肿瘤生长，且与游离 PTX 相比，显著降低了全身毒性。此外，体内外生物相容性实验显示，短肽 KK 无明显毒性，具有良好的生物安全性。
研究结论与意义
该研究成功开发了一种基于 10 氨基酸短肽的 pH 响应型智能水凝胶系统，其独特的角结构和氨基酸组成使其在中性条件下形成稳定载药凝胶，通过注射实现肿瘤部位靶向递送，并在酸性微环境中持续释放 PTX，显著提升了抗肿瘤疗效，降低了毒副作用。更值得关注的是，短肽仅含 10 个氨基酸，大幅降低了合成成本与难度，为临床转化提供了经济高效的解决方案。
这项研究不仅为疏水性抗肿瘤药物的递送提供了新策略，尤其为实体瘤治疗开辟了新方向，同时也凸显了短肽类智能材料在生物医学领域的巨大潜力。未来，基于该设计理念的多功能短肽系统有望进一步拓展至其他药物递送场景，推动精准肿瘤治疗的发展。
