扩展CROSS方案适应症对局部晚期食管癌患者治疗结局的影响：一项全国性真实世界研究

本研究针对CROSS方案（放化疗联合手术）在超出原始纳入标准的局部晚期食管癌患者中的安全性问题，通过分析荷兰癌症登记处5061例患者数据，发现扩展标准组（E-CROSS）虽总生存期（OS）较短，但经基线校正后与原始标准组（O-CROSS）无差异。研究证实CROSS方案在真实世界应用中的可行性，为临床决策提供重要循证依据。

　　

食管癌是全球范围内致死率较高的恶性肿瘤之一，其中局部晚期患者的治疗尤为棘手。传统治疗手段面临疗效有限、毒副作用大等挑战。2000年代初问世的CROSS方案（Chemoradiotherapy for Oesophageal Cancer followed by Surgery Study）通过新辅助放化疗（nCRT）联合手术的创新模式，显著改善了患者预后。然而这个突破性方案在临床试验阶段设置了严格标准：肿瘤长度≤8 cm、年龄≤75岁、WHO体能评分≤2、体重减轻≤10%。随着临床实践的深入，医生们开始将这套方案应用于超出原始标准（O-CROSS）的患者群体（E-CROSS），但缺乏大规模数据验证这种"超适应症使用"的安全性和有效性。

荷兰的研究团队基于全国癌症登记系统，对2015-2022年间5061例接受CROSS方案的局部晚期食管癌患者（cT1N+/T2-4aN0-3/M0）进行了回顾性分析。其中1958例符合原始标准（O-CROSS），1348例存在至少一项扩展标准（E-CROSS）。研究采用多变量Cox回归模型等统计方法，重点比较两组的总生存期（OS）、无病生存期（DFS）、病理完全缓解率（pCR）等关键指标。

研究团队首先通过荷兰癌症登记处获取患者临床数据，包括人口学特征、肿瘤特征、治疗方案和随访信息。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，Log-rank检验比较组间差异。建立Cox比例风险模型进行多因素分析，校正年龄、WHO评分等混杂因素。病理评估采用皇家病理学家学院标准，手术根治性定义为R0（切缘>1 mm）。并发症数据分2015-2019（详细分类）和2020-2022（简化分类）两个阶段采集。

在患者特征方面，E-CROSS组年龄更大（69岁 vs 66岁）、肿瘤更长（6 cm vs 4 cm）、WHO评分更高，且合并症更多。生存分析显示，E-CROSS组的中位OS从nCRT开始计算（OS-nCRT）为30.3个月，显著低于O-CROSS组的45.9个月；从手术开始计算（OS-surgery）为33.6个月 vs 56.8个月。但经多因素校正后，两组OS差异消失。值得注意的是，在食管鳞癌（ESCC）亚组中，两组OS无统计学差异。

疾病控制方面，两组的DFS-nCRT（28.9 vs 24.8个月）和DFS-surgery（38.9 vs 27.9个月）均无显著差异。病理评估显示，虽然E-CROSS组的ypT分期更高，但pCR率（ypT0N0）相当（18.9% vs 23.5%）。手术根治性（R0切除率）也无统计学差异（88.5% vs 90.6%）。

安全性数据显示，O-CROSS组反而出现更多吻合口瘘（21.4% vs 17.1%）和血栓栓塞并发症（2.9% vs 1.2%）。两组术后30天死亡率相似（1.8% vs 2.2%）。亚组分析发现，仅因年龄>75岁入选E-CROSS的28例患者，其OS/DFS与其他E-CROSS患者无差异。

这项全国性研究证实，扩展CROSS方案标准后观察到的生存差异主要源于患者基线特征（如高龄、体能状态差），而非治疗方案本身。该发现具有重要临床价值：首先，为超适应症使用CROSS方案提供了循证依据，特别是对ESCC患者；其次，提示临床决策时应重点评估患者个体因素而非机械遵循原始标准；最后，并发症模式的差异提示需要优化围手术期管理策略。研究也存在局限性，如无法获取部分潜在混杂因素（吸烟史等），且随访时间相对较短。未来研究可结合新兴生物标志物，建立更精准的疗效预测模型。